第三军医大学Cell子刊发表免疫新成果

　　

生物通报道  来自第三军医大学的研究人员证实，巨噬细胞中的促红细胞生成素（Erythropoeitin）信号促进了濒死细胞清除及免疫耐受。这一研究发现发表在2月9日的《免疫学》（Immunity）杂志上。

第三军医大学的吴玉章（Yuzhang Wu）教授及张志仁（Zhiren Zhang）教授是这篇论文的共同通讯作者。

在细胞与组织新陈代谢、自体内环境稳定维护、代谢与能量平衡和肿瘤的放疗及化疗过程中，常导致机体内的某些细胞发生凋亡。凋亡的细胞含有丰富的自身免疫耐受抗原，及时清除这些凋亡细胞对于防止自体炎症反应和调节自身免疫具有重要意义。

当机体内的凋亡细胞清除机制受损时，可导致晚期凋亡细胞的蓄积和引起继发性炎症反应，并将有害信号传递给抗原提呈细胞，从而过度活化自体反应T细胞，导致免疫损伤。有实验表明凋亡细胞清除障碍能加重炎症反应，导致自身免疫疾病如系统性红斑狼疮的发展和发育异常。

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凋亡细胞主要通过专职的吞噬细胞清除，包括未成熟的树突状细胞和巨噬细胞；也能够通过一些非专职吞噬细胞如上皮细胞、成纤维细胞和肾小球膜细胞予以清除。然而目前对于调控吞噬细胞有效清除凋亡细胞的信号通路仍知之甚少。

凋亡细胞会释放“找我”（find-me）信号招募吞噬细胞启动清除它们。在这篇文章中，研究人员报告称发现找我信号鞘氨醇-1-磷酸(sphingosine-1-phosphate,S1P) 激活了巨噬细胞促红细胞生成素（EPO）信号，促进了凋亡细胞清除与免疫耐受。

濒死细胞释放的S1P激活了巨噬细胞EPO信号。促红细胞生成素受体(EPOR)缺陷的巨噬细胞显示凋亡细胞吞噬作用受损。EPO通过过氧化物酶增殖物激活受体-γ (PPARγ)促进了清除凋亡细胞。并且，巨噬细胞特异性Epor−/−小鼠出现了红斑狼疮样症状，在红斑狼疮样小鼠体内干扰EPO信号可改善疾病进展。

由此，新研究鉴别出了一个调控巨噬细胞清除濒死细胞的信号通路，揭示出了找我信号S1P的预激功能，发现了红细胞生成调控因子EPO在凋亡细胞清除中起作用，这对于处理濒死细胞清除具有重要意义。

吴玉章教授长期从事免疫识别、分子设计与抗原工程，率先将分子设计的理论和技术应用于免疫学，以“免疫识别、分子设计与抗原工程”为研究方向，是我国免疫学领域的知名青年专家、免疫识别研究领域的开拓者之一。

此前，吴玉章教授曾在Blood杂志上发表论文证实，B细胞中持续表达miR-146a，通过下调Fas导致了自身免疫性淋巴细胞增生综合征（ALPS）（****吴玉章Blood发表免疫研究新成果 ）。在另一篇发表在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上的论文，他与第三军医大学的许桂莲博士领导研究人员证实通过促成Fgl2/fibroleukin表达C5a/C5aR信号通路在病毒性急性重症肝炎发病机制中起着至关重要的作用（****吴玉章Hepatology发表肝炎新成果）。

去年7月，吴玉章教授与第三军医大学基础部全军免疫学研究所叶丽林教授、周新元副教授合作，解答了免疫学领域一个核心的问题：TFH细胞的分化命运决定机制。这项开创性的研究对深入理解抗体的生成调控具有重要意义，并为提高抗病毒疫苗的效力提供了新的思路，而且为治疗因抗体过多生成而造成的自身免疫性疾病提供了新的靶点（第三军医大学Nature Immunology发表免疫学重要成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Erythropoeitin Signaling in Macrophages Promotes Dying Cell Clearance and Immune Tolerance

The failure of apoptotic cell clearance is linked to autoimmune diseases, nonresolving inflammation, and developmental abnormalities; however, pathways that regulate phagocytes for efficient apoptotic cell clearance remain poorly known. Apoptotic cells release find-me signals to recruit phagocytes to initiate their clearance. Here we found that find-me signal sphingosine 1-phosphate (S1P) activated macrophage erythropoietin (EPO) signaling promoted apoptotic cell clearance and immune tolerance. Dying cell-released S1P activated macrophage EPO signaling. Erythropoietin receptor (EPOR)-deficient macrophages exhibited impaired apoptotic cell phagocytosis. EPO enhanced apoptotic cell clearance through peroxisome proliferator activated receptor-γ (PPARγ). Moreover, macrophage-specific Epor−/− mice developed lupus-like symptoms, and interference in EPO signaling ameliorated the disease progression in lupus-like mice. Thus, we have identified a pathway that regulates macrophages to clear dying cells, uncovered the priming function of find-me signal S1P, and found a role of the erythropoiesis regulator EPO in apoptotic cell disposal, with implications for harnessing dying cell clearance.