别让环境因素毁了你的小鼠实验

　　

生物通报道：小鼠模型是生物学和医学研究中普遍使用的一个基本工具，然而小鼠实验的结果有时候很难重复。在上周Wellcome Genome Campus举行的一次会议上，研究者们全面探讨了影响小鼠研究结果多种生物学因素。

我们的论文很少提及一些看似“无关紧要”的环境因素，比如小鼠的饮食、睡眠或者光照情况。实际上已经有不少研究表明这些因素能对小鼠产生显著影响，不同的环境条件会使小鼠实验的结果产生很大差异。

加州大学的Christopher Colwell就遇到了这样的问题。他和同事用同一个转基因小鼠系研究自闭症，却在同样的行为测试中得到了不同的结果。他们最后发现问题出在小鼠的昼夜节律上。小鼠是夜行性生物，但行为测试是在白天进行的。为了增强小鼠的敏锐性，Colwell让它们在白天处于黑暗中，而他的同事没有这样做。Colwell指出，无视小鼠的昼夜节律会影响许多行为实验的结果。当然，如果我们大半夜的去考试，多半也拿不到好成绩。

营养也能决定一项小鼠研究的成败。很多研究者可能从不关心小鼠吃的是什么。事实上一些饲料含有干扰雌激素和内分泌的物质，会影响癌症和一些疾病研究的结果。此外，肥胖研究中使用的高脂高糖饲料容易腐臭。这时小鼠就会停止进食并很快瘦下来，而你可能还不知道发生了什么。

食物还能改变小鼠的肠道微生物组。Jackson实验室的Catherine Hagan Gillespie表示，来自不同供应商的小鼠，肠道菌的种类差异很大。她在一项还未发表的研究中发现，肠道菌组成会影响小鼠的行为测试，使其表现出不同程度的焦虑。

这类研究很少会评估微生物组，Hagan Gillespie说。然而小鼠微生物组对很多因素敏感，比如空气质量、母体的压力和免疫功能。肠道微生物组的差异会使携带相同遗传突变的小鼠拥有不同的表型，Jackson实验室的George Weinstock指出。Jackson实验室一直致力于培育和提供研究用小鼠，他们正计划为用户提供特殊饲料和培养指南，以确保小鼠实验的质量。

小鼠模型在医学研究中到底好不好用，这个问题还存在一定的争议。2013年Seok等人的研究显示，小鼠模型的基因表达不能很好的模拟人类炎症性疾病，比如重度烧伤、败血症和急性感染等。这篇文章发表之后在18个月内就被引用了四百多次，不仅在科学界中引起了很大的反响，也受到了纽约时报、CBS News等大众媒体的广泛关注。2014年08月日本科学家采用更恰当也更灵敏的方法，重新分析了Seok等人所用的数据集。他们在美国国家科学院院刊PNAS杂志上发表文章指出，Seok等人的分析方法并不恰当，实际上结果应该是完全相反的。（更多信息请参见：PNAS推翻前论：小鼠模型到底好不好用）

就在几个月之后，斯坦福大学的研究团队的一项研究质疑了小鼠与人类基因表达的相似性。他们在15种组织中比较了人类和小鼠的基因表达情况，包括大脑、心脏、肝脏、肾脏等等。研究人员鉴定了四千多个差异性表达的基因，并分析了这些差异背后的表观遗传学改变。这项研究表明，两个物种间的基因表达差异要大于不同组织的基因表达差异。不论是蛋白编码基因还是非编码基因，人类和小鼠的基因表达都存在惊人的差异。“我们认为人类和小鼠在遗传学上非常类似，但它们的转录组差异其实很大。”（更多信息请参见：PNAS：小鼠模型须谨慎使用）

Nature Methods杂志也发表过一项很有意思的研究。研究人员发现了一个被人们忽视的现象，男性实验员的出现会使小鼠和大鼠感到压力山大，进而对研究结果产生不小的影响，而女性实验员就不会引起这样的问题。这项研究显示，男性实验员的出现会令小鼠和大鼠产生压力应答，这种压力相当于将它们束缚在管子里15分钟，或者强迫它们游泳三分钟。这些小鼠和大鼠（不论雌雄）在行为测试中对疼痛不那么敏感。研究还指出，男性实验员对鼠类压力水平的影响是通过气味实现的。所有哺乳动物具有同样的信息素，男性腋窝分泌的信息素比女性的浓度高，这些信息素告诉鼠类附近有雄性动物存在。（更多信息请参见：Nature Methods：论实验员性别的重要影响）

生物通编辑：叶予

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