美国院士解析肥胖的促癌机制

　　

生物通报道：最近，麻省总医院（MGH）和哈佛医学院的研究人员，发现了肥胖促进肿瘤进展这种能力背后的一种新机制。这一研究结果发表在2016年2月9日的《Clinical Cancer Research》杂志上，发现“肥胖与一个称为PlGF（胎盘生长因子）的因子的过量”之间存在一种关联，并且PlGF与其受体VEGFR-1结合，后者是在肿瘤内的免疫细胞中表达，可促进肿瘤的发生。该研究小组在细胞和动物模型、以及患者肿瘤样本中的研究结果表明，靶定PLGF / VEGFR-1通路，可能在肥胖患者中尤为有效。

该研究的共同资深作者、MGH放射肿瘤科Steele肿瘤生物学实验室的Dai Fukumura博士指出：“我们发现，肥胖可增加促肿瘤免疫细胞的浸润，以及胰腺癌的生长和转移。阻断VEGFR-1信号，可使免疫环境转变为预防胰腺癌和乳腺癌肥胖小鼠模型（而不是瘦小鼠）的肿瘤进展。我们还发现，PlGF过度存在于肥胖者中，PlGF的减少，可产生VEGFR-1抑制肥胖小鼠肿瘤的类似结果。”

这项研究的重点是肥胖对胰腺癌和乳腺癌的影响，因为这类患者中有超过一半是超重或肥胖。在此之前，一些大规模的研究发现，肥胖会导致胰腺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌和其他类型癌症的死亡风险增加（为什么肥胖女性易患乳腺癌？；肥胖可能加剧前列腺癌；肥胖为何会增加结直肠癌风险）。可以说，肥胖问题成为下个十年癌症研究最为紧迫的问题（下个十年，癌症研究最为紧迫是肥胖问题）。但是在目前这项研究之前，肥胖诱发胰腺癌和乳腺癌进展的机制尚不清楚。

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在这项研究中，研究人员首次发现，肥胖可引起肿瘤炎症增加以及免疫抑制肿瘤相关巨噬细胞的浸润增加。他们发现，靶定VEGFR-1可能影响肿瘤相关巨噬细胞的活性，改变免疫抑制的肿瘤环境，并防止肥胖小鼠的肿瘤生长加速，结果反映了PlGF在肥胖小鼠中的表达，该分子与VEGFR-1结合。他们还发现，靶定PlGF/VEGFR-1相互作用，可防止遗传性肥胖小鼠模型的体重增加，但是加重一种糖尿病样的症状，采用常见的糖尿病治疗药物二甲双胍可以减轻这种恶化，这种药物也具有有益的抗肿瘤作用。

本文共同资深作者、Steele实验室主任Rakesh K. Jain指出：“因为大多数胰腺癌和乳腺癌患者在诊断时就属于超重或肥胖者，所以，在肥胖的促肿瘤癌症机制中发现潜在的治疗靶点，是找到补救措施破坏这种联系的第一步，这有可能会显著改善患者预后。肥胖对这两种癌症的影响背后的新机制表明，这可能是一种常见的肿瘤诱发机制，可能也适用于其他类型的癌症。”Jain教授是麻省总医院、哈佛大学医学院放射肿瘤科肿瘤生物学实验室主任，美国国家科学院、美国国家工程院和美国国家医学院院士，是仅有的20位同时当选美国三院院士的科学家之一。

本文第一作者、Steele实验室的Joao Incio博士补充说：“理解肥胖影响胰腺癌和其他癌症的方式，可能帮助我们发现生物标记——例如体重和升高的PlGF水平，能识别出哪些患者使用抗VEGFR-1治疗将是最有利的。此外，我们应该将体重纳入临床前研究的设计当中，以更好地反映是否对新的靶向疗法（如抗血管内皮生长因子）发生反应。靶定炎症，有望改善一大部分癌症患者的临床结果。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
PlGF/VEGFR-1 signaling promotes macrophage polarization and accelerated tumor progression in obesity
Abstract
PURPOSE: Obesity promotes pancreatic and breast cancer progression via mechanisms that are poorly understood. Although obesity is associated with increased systemic levels of placental growth factor (PlGF), the role of PlGF in obesity-induced tumor progression is not known. PlGF and its receptor vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR-1) have been shown to modulate tumor angiogenesis and promote tumor-associated macrophage (TAM) recruitment and activity. Here, we hypothesized that increased activity of PlGF/VEGFR-1 signaling mediates obesity-induced tumor progression by augmenting tumor angiogenesis and TAM recruitment/activity. EXPERIMENTAL DESIGN: We established diet-induced obese mouse models of wild type C57BL/6, VEGFR-1 tyrosine kinase (TK)-null or PlGF null mice, and evaluated the role of PlGF/VEGFR-1 signaling in pancreatic and breast cancer mouse models and in human samples. RESULTS: We found that obesity increased TAM infiltration, tumor growth and metastasis in pancreatic cancers, without affecting vessel density. Ablation of VEGFR-1 signaling prevented obesity-induced tumor progression and shifted the tumor immune environment towards an anti-tumor phenotype. Similar findings were observed in a breast cancer model. Obesity was associated with increased systemic PlGF, but not VEGF-A or VEGF-B, in pancreatic and breast cancer patients and in various mouse models of these cancers. Ablation of PlGF phenocopied the effects of VEGFR-1-TK deletion on tumors in obese mice. PlGF/VEGFR-1-TK deletion prevented weight gain in mice fed a high-fat diet, but exacerbated hyperinsulinemia. Addition of metformin not only normalized insulin levels but also enhanced anti-tumor immunity. CONCLUSIONS: Targeting PlGF/VEGFR-1 signaling reprograms the tumor immune microenvironment and inhibits obesity-induced acceleration of tumor progression.