胡宝利：为什么胶质母细胞瘤会复发？

　　

胶质瘤是人类最常见的脑肿瘤，因此你也许听过这个名词，但是胶质瘤干细胞（glioma stem cells）你知道吗？近年来不少研究表明脑胶质瘤来源于胶质瘤干细胞，这种干细胞与正常胶质细胞的根本区别就在于前者具有自我更新和多向分化的潜能，而对于复发能力闻名于世的多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme）来说，它就是罪魁祸首。

来自德州大学MD安德森癌症中心Ronald A. DePinho研究组的胡宝利（Baoli Hu，音译）博士一直致力于胶质瘤干细胞的特性，包括多能性与分化，治疗抗性与机理，以及在肿瘤复发过程中作用机理方面的研究，近期其研究组在Cell杂志上发表了最新成果：发现了一种允许癌细胞在大脑中侵袭性地扩散和生长的信号通路，这不仅解释了为何胶质母细胞瘤会复发，而且也为研发新的治疗方法开辟了道路。

为了更深入了解这一研究成果，生物通特联系了胡博士，就读者感兴趣的问题请教了他。

胶质母细胞瘤和胶质瘤干细胞
WHO根据胶质瘤组织病理学特征将胶质瘤分为四个等级，其中一半以上的胶质瘤是多形性成胶质细胞瘤GBM，作为最常见的高度致命性脑癌，“尽管患者可以接受外科手术切除，放疗和化疗等强化治疗，但这种疾病预后效果不良，导致几乎普遍存在肿瘤复发，”胡博士表示。

一般认为，正常细胞内基因变异不断积累而最终转化发展为肿瘤。组成肿瘤的细胞并不是均质的，它们在形态、增殖能力以及成瘤能力上存在差异，近年来一些研究表明，在肿瘤组织中存在一群具有自我更新、增殖和分化潜能等干细胞样特性的肿瘤干细胞，而从GBM中分离出的胶质瘤干细胞是最早被分离出的实体肿瘤来源的肿瘤干细胞之一。

胶质瘤干细胞致瘤的机制之一就是在正常情况下，脑组织中存在着少量的神经干细胞，这类细胞是在脑组织受到损伤的时候，才根据需要分化成相应的组织细胞，对受损组织起到修复的作用，这种作用与骨髓中造血干细胞的造血功能相类似。在多种不良因素或者说是致瘤因素的影响下，神经干细胞的基因表达逐渐发生了突变，导致其无限增殖和分化，它不仅能够分化成异常的胶质细胞，在缺氧的条件下也能够分化成血管内皮细胞，在机体免疫力不足的情况下，机体不能及时清除掉这些异常的细胞，最终就演变成了肿瘤，这时候的神经干细胞也就变成了胶质瘤干细胞。

WNT5A信号途径
在最新研究中，胡博士等人研发出了一种胶质母细胞瘤的动物模型，帮助他们系统性地研究胶质瘤干细胞的特性，这些肿瘤干细胞具有像正常干细胞一样的分化潜能。
“我们使用人源化非癌变的神经干细胞，通过引入患者相关性的致癌基因，进而诱导出与临床高度相关的胶质瘤模型。该模型的优点在于，可控的和清晰的肿瘤基因组，可在癌变前后进行系统化地表观遗传组学与基因转录组学的对比分析。幸运的是，我们发现了血管内皮细胞信号通路在该肿瘤形成和发展过程中具有重要意义，”胡博士解释道。

这种信号通路的一个关键基因是WNT5A，当它被激活的时候，能帮助胶质瘤干细胞发生分化，从而导致浸润性肿瘤生长。“WNT5a 信号通路可以促使胶质瘤干细胞分化成血管内皮样细胞（Glioblastoma stem cell Derived Endothelial-like Cell, GdEC），该细胞可以招募已有的血管内皮细胞从而提供肿瘤细胞和肿瘤干细胞生长的微环境，尤其在肿瘤扩散和复发过程中发挥重要作用。因此，WNT5A及其信号通路可以作为治疗的靶标。”

临床证据表明，这些卫星病灶和复发肿瘤中的WNT5A和GdEC，相比于原发性肿瘤，具有更高的表达水平和更多数量，这就证实了 WNT5A介导的胶质瘤干细胞分化和整个大脑中扩散的胶质瘤细胞之间存在密切关联，导致这种癌症非常致命。

同时研究人员也指出WNT5A在胶质瘤干细胞转化为GdEC过程中发挥着一种关键性的作用。这些形成的血管内皮样细胞（GdEC）是由胶质瘤干细胞分化而成具有血管内皮细胞特征的一类细胞。2010年首次被报道，但其分化机理和在肿瘤进化中的功能尚不清楚。研究人员认为这将为开发一种新的治疗胶质母细胞瘤方法奠定了基础。

“这一研究为肿瘤扩散和复发提供了新的分子机理，从而为进一步治疗提供了新的策略，我们下一步将对WNT5A信号通路下游事件和可能的治疗方案与效果进行研究”，胡博士说。

此外，近期临床试验数据显示，一种FDA批准的抗体药物：bevacizumab （bevacizumab是复发性胶质母细胞瘤的一线治疗药物）虽然能够中和血管内皮生长因子(VEGF)，然而临床治疗效果并不理想，而且导致更为严重的浸润性肿瘤生长。因此这项研究也许能作为一种补充治疗方法，用于靶向WNT5A信号通路从而阻止肿瘤的扩散和复发。

作者简介：
胡宝利，本科毕业于西北农林科技大学，并在武汉大学获得博士学位。先后在美国H. Lee Moffitt 癌症中心和哈佛医学院Dana-Farber 癌症研究所从事癌症研究。目前在德州大学MD安德森癌症中心工作。曾以第一作者或共同作者在Cell, Nature, Cancer Cell, G&D, PNAS, Cancer Res., JBC等杂志上发表文章18篇。

原文摘要：
Epigenetic Activation of WNT5A Drives Glioblastoma Stem Cell Differentiation and Invasive Growth

Glioblastoma stem cells (GSCs) are implicated in tumor neovascularization, invasiveness, and therapeutic resistance. To illuminate mechanisms governing these hallmark features, we developed a de novo glioblastoma multiforme (GBM) model derived from immortalized human neural stem/progenitor cells (hNSCs) to enable precise system-level comparisons of pre-malignant and oncogene-induced malignant states of NSCs. Integrated transcriptomic and epigenomic analyses uncovered a PAX6/DLX5 transcriptional program driving WNT5A-mediated GSC differentiation into endothelial-like cells (GdECs). GdECs recruit existing endothelial cells to promote peritumoral satellite lesions, which serve as a niche supporting the growth of invasive glioma cells away from the primary tumor. Clinical data reveal higher WNT5A and GdECs expression in peritumoral and recurrent GBMs relative to matched intratumoral and primary GBMs, respectively, supporting WNT5A-mediated GSC differentiation and invasive growth in disease recurrence. Thus, the PAX6/DLX5-WNT5A axis governs the diffuse spread of glioma cells throughout the brain parenchyma, contributing to the lethality of GBM.