管坤良教授最新Cell：首次发现Hippo信号对癌症免疫的作用

　　

生物通报道：美国加州大学圣地亚哥分校，贝勒医学院等处的研究人员发表了癌症信号途径的重要成果，揭示了Hippo信号通路在调节肿瘤免疫力方面的重要作用，研究人员认为未来可以将LATS1/2作为癌症免疫疗法的靶标。

这一研究成果公布在12月1日的Cell杂志上，文章的通讯作者是加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心管坤良教授，管坤良教授长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文数百篇。专访管坤良：身边的人，身边的学术环境

Hippo信号转导通路是十几年前发现的一个信号转导通路。研究发现Hippo信号通路是参与调控器官大小发育的关键信号通路，这一观点首先在果蝇中被发现，后来的研究发现在哺乳动物的发育过程中Hippo有相同的功能。近年来越来越多的证据表明，这条信号通路还调控干细胞自我更新及组织再生，Wnt信号通路、 Notch信号通路等相互作用，在肿瘤的发生、发展过程中起到关键作用。

这两年针对Hippo信号通路的研究越来越多，也鉴别出了30多个这一信号通路的组成元件。在哺乳动物中Hippo信号通路核心元件包括MST1/2和接头蛋白SAV1、LATS1/2和接头蛋白MOB1A/1B，及YAP和TAZ。其中激酶LATS1/2可磷酸化及抑制Hippo信号通路主要效应器YAP/TAZ，去年管坤良教授研究组针对这一激酶获得了新的发现。管坤良教授Nature子刊揭示信号新机制

在最新这篇文章中，研究人员在之前结果的基础上，意外的发现了Hippo信号通路在抑制抗肿瘤免疫力方面的作用。他们发现在三种不同的鼠源性肿瘤模型（B16、 SCC7 和 4T1）中，如果缺失Hippo途径激酶LATS1/2，就能抑制细胞肿瘤生长。由这种激酶抑制造成的肿瘤缩减需要适应性免疫应答，而且这种LATS1/2缺失也能增强肿瘤疫苗效用。

研究人员还指出，LATS1/2缺失癌细胞能分泌核酸富集的细胞外囊泡，通过Toll样受体-MYD88（TRIF）途径诱导I型干扰素应答，因此LATS1/2的缺失能提高肿瘤免疫原性，增强抗肿瘤免疫应答，从而破坏肿瘤。

这一研究成果揭示了Hippo信号通路在调节肿瘤免疫力方面的重要作用，概念预证了癌症免疫疗法中LATS1/2的靶向作用。

（生物通：万纹）

作者简介：

管坤良，1963年出生于浙江桐乡，博士。现任美国加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。Purdue大学生物化学博士；复旦大学生物医学研究院基因组研究所和分子细胞生物学实验室兼职杰出PI。

1982年获杭州大学生物系学士学位。1983-1989年于Purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992-1996年任密歇根大学生物化学系的助理教授，1996-2000年任副教授，2000年起任教授，2003年至2007年任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007年至今任加州大学圣地亚哥分校药学及癌症中心教授。1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊Journal of Biological Chemistry编委，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。被美国国立卫生研究院 (NIH)、中国国家自然科学基金委员会等聘为特约评审专家。1984年获"农业协会荣誉会员"称号，1989年获Purdue"Arnold Kent Balls奖"，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会"Schering-Plough奖"和华人生物学家协会"青年科学家奖"，2004年获密歇根大学"优秀教员奖"。长期从事信号转导、肿瘤生物学等研究，主持美国NIH多项R01基金及其它众多基金项目，在 Cell, Nature, Science, Genes & Development, Natur Cell Biology 等国际学术期刊发表论文150余篇。

原文摘要：

The Hippo Pathway Kinases LATS1/2 Suppress Cancer Immunity

Poorly immunogenic tumor cells evade host immunity and grow even in the presence of an intact immune system, but the complex mechanisms regulating tumor immunogenicity have not been elucidated. Here, we discovered an unexpected role of the Hippo pathway in suppressing anti-tumor immunity. We demonstrate that, in three different murine syngeneic tumor models (B16, SCC7, and 4T1), loss of the Hippo pathway kinases LATS1/2 (large tumor suppressor 1 and 2) in tumor cells inhibits tumor growth. Tumor regression by LATS1/2 deletion requires adaptive immune responses, and LATS1/2 deficiency enhances tumor vaccine efficacy. Mechanistically, LATS1/2-null tumor cells secrete nucleic-acid-rich extracellular vesicles, which induce a type I interferon response via the Toll-like receptors-MYD88/TRIF pathway. LATS1/2 deletion in tumors thus improves tumor immunogenicity, leading to tumor destruction by enhancing anti-tumor immune responses. Our observations uncover a key role of the Hippo pathway in modulating tumor immunogenicity and demonstrate a proof of concept for targeting LATS1/2 in cancer immunotherapy.