香港中文大学医学院黄聿教授发表Nature文章：揭示动脉粥样硬化形成新机制

　　

生物通报道：由香港中文大学医学院生物医学学院黄聿教授领导，与天津医科大学及台湾细胞与系统医学研究所合作的一项跨地域研究发现，血管内皮细胞内转录调控因子YAP/TAZ与动脉粥样硬化的形成及血管炎症关系密切。

  “动脉粥样硬化”是指动脉内壁血脂（主要为胆固醇）、钙沉积物及免疫细胞等积聚而形成斑块，随时间增长导致血管壁增厚或硬化，是中风和心脏病的主要原因之一。这一研究团队经过实验小鼠的实验发现YAP/TAZ为潜在治疗靶点。YAP/TAZ又被视为癌基因，会促进癌症发生。研究组发现，几种用于胮血脂及抗动脉粥样硬化药物可以抑制YAP/TAZ的活性，因此他们希望这一新发现除了心血管病，还可为癌症提供新的治疗方向。

   相关研究结果发表在国际科学杂志《自然》上，该研究由黄聿教授发起及领导，他及其团队的主要研究方向是血管内皮细胞信号传导、心血管及代谢疾病的发病机理及治疗药物的新型药理学作用。研究团队曾在Cell Metabolism、Circulation Research、European Heart Journal、Diabetes及其它在心血管代谢病与医学界具影响力的国际学术期刊发表一系列重要研究成果，大大提升人们对高血压、肥胖、糖尿病相关内皮功能障碍的病理生理过程的理解。黄教授曾获得香港裘槎优秀科研者奖(2014)及国家自然科学奖二等奖 (2015)。

   为了更深入了解这一研究成果，生物通特联系了香港中文大学医学院生物医学学院黄聿教授，就读者感兴趣的问题请教了他。

YAP/TAZ是癌基因

  血管内皮细胞是形成血管内壁表面的细胞层，而YAP/TAZ是这种细胞的转录调控因子，处于Hippo信号通路下游。Hippo信号通路负责协调细胞的增殖、死亡和分化，调控器官组织生长及抑制肿瘤形成。激活Hippo信号通路可抑制转录调节因子YAP/TAZ的活性，而扰乱通路则会提高YAP/TAZ的活性，使细胞不受控地增殖，形成肿瘤。因此，YAP/ TAZ被视为“癌基因”。

抑制YAP/TAZ活性有助延缓“动脉粥样硬化“形成及抑制血管炎症

  血液在血管内流动时会产生压力、拉力、弯力、扭力及剪力等。研究团队发现YAP/TAZ的活性受不同血流方式所调控。 “YAP的过度激活导致增加血管炎症从而导致动脉粥样硬化，”黄教授解释道。

  血液在血管内的流动方式分为层流和湍流。人体的血液循环在正常情况下属层流模式，但在血管分支处、创伤部位和外科手术（如支架）造成的血流扰动区域会形成湍流。研究指出层流带来的血液与血管内壁摩擦力（又称”剪切应力”）会抑制YAP/TAZ的活性，从而减弱其促使炎症发生的JNK信号的传导和相关炎症基因的表达，减少粘附在内皮细胞的单核细胞。反之，湍流则会增加YAP/TAZ的活性，从而产生炎症。

  香港中文大学生物医学学院博士后王力博士表示：“我们相信此发现有助于为动脉粥样硬化开发新的治疗靶标。”

  王博士补充道：“这个发现也为解释运动锻炼可预防血管硬化提供了新的理论依据。我们目前在运动生理学方面的研究将有助开发能抑制YAP/TAZ、保护血管的药物。”

几种治疗心血管的药物能抑制YAP/TAZ活性、有望成为抗癌药物

  此项研究还发现几种现有的降血脂或抗动脉粥样硬化药物有助抑制YAP/TAZ的转录活性。在多种临床常用药物当中，以他汀类（statins）效果最为显著。

  香港中文大学医学院生物医学学院教授兼心脑血管医学研究所所长（基础研究）黄聿教授表示：“我们的研究发现YAP/TAZ促使血管内皮细胞有炎症反应，而降血脂的他汀类药物可抑制YAP/TAZ的活性。这些研究结果对重新审视现有药物的功效及开发新的抗心血管病药物有着重要提示作用。换言之，心血管治疗药物可能也可用于治疗肿瘤。反过来，抗癌药物也有可能用于治疗心血管疾病。”

Q&A

生物通：YAP和TAZ活性是Hippo通路的效应因子，这项研究是否也与Hippo通路有关？

黄教授：这项研究暗示了Hippo通络和动脉粥样硬化有关系，但是得到这个结论还需要研究Hippo通路上游的几个激酶。目前的结果，还不能说被hippo通路调控。

生物通：研究采用了CRISPR/Cas9等技术敲除Yap，实验结果证明了什么？

黄教授：这个实验用Cas9进行内皮特异的敲低（不是敲除）YAP（详细情况请参考引用文献），同时动物模型是用颈动脉部分结扎术造成血流紊乱从而诱导动脉粥样硬化。该实验是为了证明YAP在湍流（扰动性血流）造成的动脉粥样硬化中起到比较重要的作用。
In vivo genome editing using Staphylococcus aureus Cas9. Ran FA, Cong L, Yan WX, Scott DA, Gootenberg JS, Kriz AJ, Zetsche B, Shalem O, Wu X, Makarova KS, Koonin EV, Sharp PA, Zhang F. Nature.2015 Apr 9;520(7546);186-91. doi: 10.1038/nature14299.

生物通：具体来说，YAP与JNK信号通路有何关联？

黄教授：YAP可以增强JNK信号。这个现象也有其他文章报道，但机理尚不清楚。
Ma X, Chen Y, Xu W, et al. Impaired Hippo signaling promotes Rho1–JNK-dependent growth[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(4): 1065-1070.

生物通：在这项研究中，香港中文大学与天津医科大学各承担了哪些方面的研究？能否介绍一下参与这项研究的研究者们？

黄教授：我们实验室承担了大部分血流动力学和分子机理的研究，同时也研究了病毒介导的YAP敲低以及MnCl2对动脉粥样硬化的影响。天津医科大学对YAP在血管内皮特异高表达的转基因动物对于动脉粥样硬化的促进作用做了详细的研究，同时也研究了YAP在血管不同部位的核定位。

（生物通）

原文摘要：

Integrin-YAP/TAZ-JNK cascade mediates atheroprotective effect of unidirectional shear flow

The Yorkie homologues YAP (Yes-associated protein) and TAZ (transcriptional coactivator with PDZ-binding motif, also known as WWTR1), effectors of the Hippo pathway, have been identified as mediators for mechanical stimuli1. However, the role of YAP/TAZ in haemodynamics-induced mechanotransduction and pathogenesis of atherosclerosis remains unclear. Here we show that endothelial YAP/TAZ activity is regulated by different patterns of blood flow, and YAP/TAZ inhibition suppresses inflammation and retards atherogenesis. Atheroprone-disturbed flow increases whereas atheroprotective unidirectional shear stress inhibits YAP/TAZ activity. Unidirectional shear stress activates integrin and promotes integrin–Gα13 interaction, leading to RhoA inhibition and YAP phosphorylation and suppression. YAP/TAZ inhibition suppresses JNK signalling and downregulates pro-inflammatory genes expression, thereby reducing monocyte attachment and infiltration. In vivo endothelial-specific YAP overexpression exacerbates, while CRISPR/Cas9-mediated Yap knockdown in endothelium retards, plaque formation in ApoE−/− mice. We also show several existing anti-atherosclerotic agents such as statins inhibit YAP/TAZ transactivation. On the other hand, simvastatin fails to suppress constitutively active YAP/TAZ-induced pro-inflammatory gene expression in endothelial cells, indicating that YAP/TAZ inhibition could contribute to the anti-inflammatory effect of simvastatin. Furthermore, activation of integrin by oral administration of MnCl2 reduces plaque formation. Taken together, our results indicate that integrin–Gα13–RhoA–YAP pathway holds promise as a novel drug target against atherosclerosis.