Nature子刊公布iPS研究重大进展：这种干细胞隐含的秘密

2006年日本京都大学山中伸弥教授率先报道了诱导多能干细胞的诞生，到今天iPS已经十周岁了。之前的研究表明iPS细胞生成的过程中也会出现表观遗传变化，但是谁也不知道重编程过程是否会影响年龄相关的表观遗传标记，最新研究给出了答案。

　　

生物通报道：不少奇闻趣事，甚至科学研究中都有提到移植心脏之后的患者性情大变，变得和心脏捐赠者一样，这是真是假科学家们尚不得知。但从人体体细胞重编程生成的诱导多能干细胞（iPS细胞）中，科学家们能通过遗传和表观遗传分析了解到捐赠这一体细胞的个体的年龄。

揭示这一iPS秘密的是来自Scripps研究院的Ali Torkamani和Kristin Baldwin，他们与其同事发现iPS细胞基因组中存在能反应捐献者年龄的甲基化修饰模式。而且一般来说，这些多能干细胞中突变的数目会随着捐献者年龄的升高而增加，到了大约90岁，突变数会减少。这一研究成果公布在12月12日的Nature Biotechnology杂志上，这对于自体移植，也就是从患者自身提取细胞，构建替换组织的方法具有重要意义。

“如果从老年捐献者处获得了细胞并用于重编程，本身这些细胞已经积累了不少突变，因此对于科学家来说，这具有重要意义，尤其是希望能寻找这些突变的潜在作用的时候，”加州大学圣地亚哥分校生物工程师Kun Zhang（未参与该项研究）说。

研究显示，每一种细胞系在其外显子DNA中至少存在一个突变，其中一些是有害的，因此这项研究强调了一个事实，那就是iPS细胞中存在年龄相关的致病突变风险。

2006年日本京都大学山中伸弥教授在世界著名学术杂志Cell上率先报道了诱导多能干细胞的研究。由于这种重编程技术在治疗器官衰竭或坏死等多种疾病方面具有巨大潜力，因此成为了多年来的一个研究热点。山中伸弥也由此荣获了诺贝尔生理学或医学奖。今年是iPS技术十周年，在过去十年间，iPS被应用到了多个方面，比如再生人类肝脏，治疗眼部疾病等，但这种细胞依然存在许多未解之谜。

此前曾有报道称，从表观遗传上来说，一些iPS细胞似乎与胚胎状态存在年龄差异。随着我们年龄的增长，基因组会出现表观遗传变化，iPS细胞生成的过程中也会出现表观遗传变化，但是谁也不知道重编程过程是否会影响年龄相关的表观遗传标记。

为了找到答案，在这篇文章中，研究人员检查了来自16位年龄介于21-100岁之间捐献者的外周血单核细胞重编程后的iPS细胞。本来他们以为会在iPS细胞中发现负表观遗传年龄，但是结果却发现了年龄相关的突变。

在随年龄增长，甲基化增加的位点处，来自老年人的iPS细胞具有更高水平的甲基化修饰，而在年龄增长，甲基化减少的位点处，年轻细胞也会减少甲基化水平。同时研究人员也分析了iPS重编程过程中甲基化减少的CpG岛，结果发现老年人iPS细胞在这些位点具有更高的甲基化水平。这些研究表明老年人的体细胞，以及衍生的iPS细胞具有去甲基化缺陷，Torkamani 解释说。

此外，研究人员还分析了不同年龄捐献者iPS细胞中外显子突变的数目，总体来说这些突变数目会随着捐献者年龄的增加而增多。但是如果超过90岁，突变数就会减少。研究人员推测，这是因为年纪大的人他们细胞系已经达到了细胞分裂和死亡的最大限额，因此较少积累基因突变。

一些科学家认为这一研究成果将会改变目前iPS细胞人类疾病模型的应用。

（生物通：张迪）

原文检索：

V. Lo Sardo et al., “Influence of donor age on induced pluripotent stem cells,” Nature Biotechnology, doi:10.1038/nbt.3749, 2016.