华人博士发表Cell最新成果：致死癌细胞为什么能扩散

多形性胶质母细胞瘤是最为常见的高度致命性脑癌，而且因它的复发能力而闻名于世。近期来自德州大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了这种癌细胞在大脑中侵袭性地生长和扩散的一条关键途径，这为研发新的治疗方法开辟了道路。

　　生物通报道：多形性胶质母细胞瘤（Glioblastoma multiforme）是最为常见的高度致命性脑癌，而且因它的复发能力而闻名于世。近期来自德州大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了这种癌细胞在大脑中侵袭性地生长和扩散的一条关键途径，这为研发新的治疗方法开辟了道路。

这一研究成果在线公布在11月17日Cell杂志上，领导这一研究是国际知名肿瘤学家Ronald A. DePinho，其研究组主要研究方向是癌症药物、人体衰老以及退化性疾病，第一作者是DePinho实验室的胡宝利（Baoli Hu，音译）博士，另外一位通讯作者是安德森癌症中心的Y. Alan Wang副教授，其他研究人员还博阿奎生物信息学和计算生物学专家Qianghu Wang博士。

（胡博士）

胡博士表示，“尽管胶质母细胞瘤患者可以接受外科手术切除，放疗和化疗等强化治疗，但这种疾病预后效果不良，导致肿瘤复发几乎普遍存在。我们的研究靶向允许胶质母细胞瘤在大脑中侵袭性地重新生长的机制，将来也许能开发出一种新的治疗策略。”

胡博士等人研发出了一种胶质母细胞瘤模型，帮助他们确定胶质瘤干细胞的位置，这些干细胞像所有的干细胞一样都能转化成其它细胞类型。研究人员进一步发现了一种基因： WNT5A 在被激活的时候，能帮助胶质瘤干细胞发生转变，从而导致浸润性肿瘤生长。

“我们发现一条由 WNT5A 基因调控介导的胶质瘤干细胞转变成内皮细胞样细胞(endothelial-like cell)的途径。这些新细胞—— GdEC ，能招募现存的内皮细胞，形成一种帮助浸润性胶质瘤细胞离开原发性肿瘤，开始生长的微环境，这常常会导致卫星病灶和疾病复发”，胡博士说。

临床证据表明，这些卫星病灶和复发的肿瘤中的WNT5A和GdEC，相比于原发性肿瘤，具有更高的表达水平和更多数量，这就证实了 WNT5A介导的胶质瘤干细胞分化和整个大脑中扩散的胶质瘤细胞之间存在密切关联，导致这种癌症非常致命。

这项研究指出WNT5A在胶质瘤干细胞转化为GdEC过程中发挥着一种关键性的作用。研究人员认为这将为开发一种新的治疗胶质母细胞瘤方法奠定了基础。

近期临床试验数据显示，一种FDA批准的药物：bevacizumab （bevacizumab是复发性胶质母细胞瘤的一线治疗药物）并不能靶向血管内皮生长因子(VEGF)，治疗复发性胶质母细胞瘤的。因此这项研究也许能作为一种补充治疗方法，用于靶向WNT5A 和 VEGF 信号途径。

“我们的初步数据表明，bevacizumab也许会增加 WNT5A 介导的 GdEC分化，以及现有内皮细胞的聚集，这种聚集能为胶质母细胞瘤患者带来未被证实的益处。这种新的策略通过抑制新的肿瘤生长和浸润，阻止肿瘤复发，从而改善接受抗VEGF疗法的脑癌患者的治疗结果”，胡博士总结道。

（生物通：万纹）

原文摘要：

Epigenetic Activation of WNT5A Drives Glioblastoma Stem Cell Differentiation and Invasive Growth

Glioblastoma stem cells (GSCs) are implicated in tumor neovascularization, invasiveness, and therapeutic resistance. To illuminate mechanisms governing these hallmark features, we developed a de novo glioblastoma multiforme (GBM) model derived from immortalized human neural stem/progenitor cells (hNSCs) to enable precise system-level comparisons of pre-malignant and oncogene-induced malignant states of NSCs. Integrated transcriptomic and epigenomic analyses uncovered a PAX6/DLX5 transcriptional program driving WNT5A-mediated GSC differentiation into endothelial-like cells (GdECs). GdECs recruit existing endothelial cells to promote peritumoral satellite lesions, which serve as a niche supporting the growth of invasive glioma cells away from the primary tumor. Clinical data reveal higher WNT5A and GdECs expression in peritumoral and recurrent GBMs relative to matched intratumoral and primary GBMs, respectively, supporting WNT5A-mediated GSC differentiation and invasive growth in disease recurrence. Thus, the PAX6/DLX5-WNT5A axis governs the diffuse spread of glioma cells throughout the brain parenchyma, contributing to the lethality of GBM.