两篇Science重磅出击：癌症免疫治疗为何无法持久

一项研究发现衰竭T细胞会出现一种表观遗传特征，这是效应T细胞和记忆T细胞都没有的，这种表观遗传标记会影响目前基于PD-1检查点抑制剂的癌症免疫疗法，这也就是为何大部分癌症患者刚开始在PD-1阻断治疗中会出现好的疗效，但是这种应答无法持久。

　　

——宾州大学动物实验研究在衰竭T细胞上发现了特殊的表观遗传标记

生物通报道：尽管阻断抑制PD-1信号通路的癌症免疫治疗药物已在一些临床试验中取得成功，且现已获得FDA批准用于治疗黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。却仍然存在许多问题，譬如疗效无法持久，这到底是为什么呢？

在急性炎症发生时，特异性T细胞能被诱导活化，产生免疫应答，消除感染。之后这些活化的效应T细胞大部分发生凋亡，少部分则能分化成记忆细胞并在再次感染时重新激活参与免疫反应。但是在慢性炎症发生时，T细胞的功能却是处在被抑制的状态，起初它们尚能被激活，但随着炎症的持续，T细胞逐渐失去功能，最后不能分化为记忆细胞而发生凋亡，这也就是我们说的“衰竭（exhausted）”。

细胞表面受体一般来说能起到刹车的作用，告诉免疫系统正常情况下不要反应过度，帮助免疫系统避免对健康组织造成伤害，引发自身免疫。阻断 PD-1 能重新激活衰竭的的T细胞，改善对慢性感染和癌症的治疗，但是这种阻断是否能将重编程T细胞，使其成为记忆T细胞，迄今科学家们尚不清楚。

来自宾州大学的微生物学教授E. John Wherry带领研究组发现，在小鼠中利用一种PD-1抑制剂重启衰竭T细胞，会引起非常少量的记忆T细胞发育，阻断后如果病毒抗原依然很高，重启的T细胞就会再次衰竭，在病毒被清除后无法成为记忆T细胞，这一研究成果公布在10月27日的Science杂志上。

这一研究组发现衰竭T细胞会出现一种表观遗传特征，这是效应T细胞和记忆T细胞都没有的，后两种细胞类型都载负着针对病毒和肿瘤的一些有效免疫应答，但是衰竭T细胞没有，而记忆T细胞则能保持长久的有效作用。

表观遗传其实就是DNA上的化学修饰方式，这些绑定在DNA上的蛋白能决定哪些基因是这种细胞类型应该表达的，表观遗传标记具有高度稳定性，是细胞长期的一个身份识别，比如说为何肝细胞一直是肝细胞，而不会变成肺部细胞，很大一部分原因在于其表观遗传标记，因为肝细胞和肺部细胞具有相同的基因。

“这项最新研究告诉我们衰竭T细胞上的表观遗传标记，导致了这些细胞表达一种不同于记忆细胞或效应细胞的基因组成，”Wherry说。但是这种表观遗传模式在PD-1阻断过程中只发生了微小变化，因此衰竭T细胞无法变成保护性效应细胞或者记忆细胞。

“让我们吃惊的是，衰竭T细胞表观遗传标记无法重编程。这种PD-1阻断带来的改变只是瞬间的变化，没有持久作用，也就是说这不是永久的表观遗传重编程。”

这些研究结果表明，衰竭T细胞是一类特殊的T细胞，它们与效应细胞和记忆细胞不是相同的检查点途径，“我们本来预测衰竭T细胞不会出现不同的表观遗传特征，而是具有分子灵活性，但是结果发现衰竭T细胞有它们自己的固定方式。”

文章第一作者，Kristen Pauken博士表示，“这也就是说，这种表观遗传的固定性会影响目前基于PD-1检查点抑制剂的癌症免疫疗法。”大部分癌症患者刚开始对PD-1阻断会出现好的疗效，但是这种应答无法持久。

这项研究就是告诉我们即使临床上检查点抑制剂具有良好的耐受性，并且副作用也能想办法消除，但是衰竭T细胞无法维持长久的有效开关。其中的原因目前还没有完全解释清楚，但这项研究成果表明至少部分是由于衰竭T细胞无法重编程。

同期Science杂志还公布了另外一项研究成果：Dana-farber癌症研究所的研究人员也在小鼠和人体细胞中发现了衰竭T细胞的这种特殊表观遗传特征，他们认为衰竭T细胞的关键作用在于它们的这些表观遗传变化。Wherry 和Pauken 也是这项研究的作者。

这些研究人员都参与了多项检查点相关实验，比如黑色素瘤、肺癌、肾细胞癌等，最终目的都是为了更精确的了解俄检查点阻断效应的分子机制，以及研发新一代可持久性的癌症免疫疗法，这也许可以将检查点阻断与衰竭T细胞重编程结合起来，实现真正的持久性，功能性癌症免疫治疗。
（生物通：张迪）

原文标题：
The epigenetic landscape of T cell exhaustion

Epigenetic stability of exhausted T cells limits durability of re-invigoration by PD-1 blockade