Nature发布里程碑成果：破解细胞代谢

　　

——这项研究为细胞代谢研究提出了新观点，也代表着线粒体呼吸链组织构建研究领域的里程碑进步

生物通报道：西班牙CNIC心血管研究中心的科学家们确定了活细胞中能量中心的分子组织结构，这一研究成果公布在10月24日的Nature杂志上，不仅揭示了细胞代谢调控新机制，而且也是线粒体电子传递链 (mETC)组织研究的一个里程碑成果，同时这项研究也表明了mETC组合变化会影响代谢，这些不同的组成会导致不同的疾病发展趋势。

（研究组成员）

众所周知，线粒体是我们细胞中的发电厂，它利用呼吸作用来释放我们食物中的能量，捕获三磷酸腺苷（ATP）分子中的能量。理解细胞的产能机制是了解生命系统的基础，这也是上个世纪生化领域的主要研究课题。人们在八十年代初期，阐述了线粒体完成上述任务的过程，又在九十年代解析了相关分子的结构。线粒体的产能机制，被认为是人们最为了解的细胞过程之一。

然而，当科学家们在研究线粒体疾病时，却发现事情没那么简单。此前的线粒体作用模型，无法解释这些疾病的症状，人们也无法利用这一模型开发出有效的治疗方式。这些都说明我们对线粒体功能的了解并不完全。

食物分子所释放出的能量，被暂时储存在两类分子中（N和F）。这类分子不能作为细胞的直接能量源，需要线粒体中的五种复合体（I、II、III、IV和V）将其中储存的能量转化为细胞的通用能源ATP。

其中Complex IV 由14个蛋白组成，细胞中能生成这些蛋白的不同组合版本，但是其具体的功能，科学家们尚不清楚。Complex IV 可以作为一种独立的复合物，也可以作为二聚体出现，还可以与其它呼吸链复合物组装在一起。

在这篇Nature文章中，研究人员发现了其中一个组成蛋白：SCAF1 （也可以称为Cox7a1 和 Cox7a2）能调控不同结构complex IV的关联。“这些可变版本能决定线粒体结构的最终形式，”文章通讯作者之一，CNIC心血管研究中心的José Antonio Enríquez说。

不同的线粒体结构具有不同的功能，“可以将其想象为小朋友们的积木，不同大小的积木有自己的正确结构位置，这些位置与其特殊的功能密切相关。不同的搭建方法，能构建出不同的结构，如房子，桥梁或者消防局，”Enríquez解释道。同样，线粒体也是通过特殊的方式来组织mTEC。

通过不同的组成蛋白，结构组成影响功能作用，这项研究揭示了SCAF1的一个版本变化，这是调控mETC结构和活性，甚至细胞代谢的一个重要分子机制。

研究人员认为这些发现除了揭示了mETC组织机制，而且也是了解mETC结构如何影响代谢，以及这些结构与疾病患病风险之间关联的重要里程碑。
（生物通：张迪）

原文摘要：
Mechanism of super-assembly of respiratory complexes III and IV

Respiratory chain complexes can super-assemble into quaternary structures called supercomplexes that optimize cellular metabolism1. The interaction between complexes III (CIII) and IV (CIV) is modulated by supercomplex assembly factor 1 (SCAF1, also known as COX7A2l)2. The discovery of SCAF1 represented strong genetic evidence that supercomplexes exist in vivo2, 3. SCAF1 is present as a long isoform (113 amino acids) or a short isoform (111 amino acids) in different mouse strains2, 4. Only the long isoform can induce the superassembly of CIII and CIV2-6, but it is not clear whether SCAF1 is required for the formation of the respirasome (a supercomplex of CI, CIII2 and CIV)1,2,4-6. Here, by combining deep proteomics and immunodetection analysis, we show that SCAF1 is always required for the interaction between CIII and CIV and that the respirasome is absent from most tissues of animals harbouring the short isoform of SCAF1, with the exception of heart and skeletal muscle. We used directed mutagenesis to characterize SCAF1 regions that interact with CIII and CIV and discovered that this interaction requires the correct orientation of a histidine residue at position 73 that is altered in the short isoform of SCAF1, explaining its inability to interact with CIV. Furthermore, we found that the CIV subunit COX7A2 is replaced by SCAF1 in supercomplexes containing CIII and CIV and by COX7A1 in CIV dimers, and that dimers seemed to be more stable when they included COX6A2 rather than the COX6A1 isoform.