年轻华人博士Science发现特殊蛋白功能

　　

生物通报道：来自德州大学西南医学中心的研究人员发现一种特殊的蛋白会导致中风过程中脑细胞的最终死亡，这一发现将有助于研发针对大脑损伤的新治疗方法。

这一研究成果公布在10月6日的Science杂志在线版上，文章的第一作者与通讯作者是来自德州大学西南医学中心的王莹飞（Yingfei Wang，音译）博士（见下图）。王博士在德国马格德堡大学取得博士学位之后，2014年加入约翰霍普金斯医学院从事博士后研究工作，目前任德州大学西南医学中心助理教授。

（Dr. Yingfei Wang）

“中风是造成严重长期残疾和死亡的主要原因。根据美国CDC的数据，每年美国有超过 795,000位居民出现中风，”王博士说，全面了解大脑的分子机制，将有助于研发出对抗这些疾病的新治疗手段。

这项最新研究发现一种巨噬细胞迁移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的蛋白会破坏细胞的DNA，导致大脑细胞死亡。同时文章也概述了三种通过操控MIF，保护中风大脑组织的方法，这种大脑损伤在阿茨海默氏症，帕金森病和亨廷顿疾病中也会出现。

王博士筛选了数以千计的人类蛋白质，从中找到了160个中风诱导细胞死亡因子，最终他们将范围缩小到了MIF身上，这是一种众所周知的免疫和炎症反应蛋白，能够通过激活先天性和适应性免疫通路，介导宿主对感染和胁迫的应答。近年来不少研究发现MIF与大量自身免疫疾病相关，包括风湿性关节炎，系统性硬化症，以及炎性肠病。

“MIF是在20世纪60年代发现的，但我们发现其功能与中风后细胞核中DNA损伤有关，”王博士说。

对于多种脑损伤，包括中风，和阿茨海默氏症，帕金森症和亨廷顿氏舞蹈症等疾病在内，都有一个相同的独特机制——parthanatos（希腊语中代表“死亡的信使”），PARP是其中的关键酶。

多聚（ADP核糖）聚合酶，也就是PARP近年来备受关注：PARP抑制药物作为潜在的癌症疗法获得了极大的关注。2014年，FDA批准了第一个PARP抑制剂用于治疗某些卵巢癌，当前约有140项临床试验正在调查这些药物对不同癌症类型的影响。

长期从事该领域研究的Ted Dawsons夫妇过去曾发现，外伤或中风等事件之后便发生了parthanatos。他们发现AIMP2通过与PARP1蛋白发生直接互作触发了parthanatos，他们还利用了一种可阻断PARP1的化合物，在过表达AIMP2的小鼠身上测试了一种化合物。这一化合物不仅保护多巴胺生成神经元避免了死亡，还阻止了帕金森氏病中见到的相似的行为异常。帕金森氏病研究新发现

同样在这项研究中，研究人员也发现了一些化合物，可在实验室培养的细胞中阻断MIF的作用，从而保护它们免于parthanatos。他们希望在下一步研究中深入了解这些化合物的作用。

（生物通：万纹）

原文摘要：

A nuclease that mediates cell death induced by DNA damage and poly(ADP-ribose) polymerase-1

Inhibition or genetic deletion of poly(ADP-ribose) (PAR) polymerase-1 (PARP-1) is protective against toxic insults in many organ systems. The molecular mechanisms underlying PARP-1–dependent cell death involve release of mitochondrial apoptosis-inducing factor (AIF) and its translocation to the nucleus, which results in chromatinolysis. We identified macrophage migration inhibitory factor (MIF) as a PARP-1–dependent AIF-associated nuclease (PAAN). AIF was required for recruitment of MIF to the nucleus, where MIF cleaves genomic DNA into large fragments. Depletion of MIF, disruption of the AIF-MIF interaction, or mutation of glutamic acid at position 22 in the catalytic nuclease domain blocked MIF nuclease activity and inhibited chromatinolysis, cell death induced by glutamate excitotoxicity, and focal stroke. Inhibition of MIF’s nuclease activity is a potential therapeutic target for diseases caused by excessive PARP-1 activation.