Cancer Cell：抗癌向着p53开炮

　　

生物通报道  加州大学洛杉矶分校的科学家们开发出了一种有前景的新方法来治疗妇科恶性肿瘤。这种方法将焦点放在了p53蛋白上，在罹患最致命形式的生殖系统癌症——高分级浆液性卵巢癌(serous ovarian cancer)的妇女中p53常常突变。许多罹患此病的妇女确诊时癌症已发展至极晚期，因此难以治疗。

这一研究发现是加州大学洛杉矶分校Jonsson综合癌症中心成员David Eisenberg和Sanaz Memarzadeh共同领导的一项为期三年的研究生成的结果。研究结果在线发布在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上，有可能最终促成一些新的靶向性疗法来治疗许多其他类型携带相似p53突变的癌症。

P53被称作为是“基因组的卫士”。它可以通过让受损细胞停止生长来阻止它们增殖直至损伤得到修复，如果损伤无法逆转，p53则会促进细胞死亡（延伸阅读：南京大学Cell子刊发表p53研究新成果 ）。

然而存在于96%高分级浆液卵巢癌患者中的p53突变，可导致它形成团块或“聚集体”，损害了蛋白质的正常功能。因此，损伤细胞能够失控性增殖，从而导致癌症。

加州大学洛杉矶分校的科学家们开发出了一种叫做eACp53肽并对它进行了测试，eACp53可以穿透癌细胞，阻止突变p53聚集成团。这一技术可以恢复正常p53功能，导致卵巢癌细胞死亡。

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Eisenberg说：“在过去的15年里，我们实验室一直在研究导致阿尔茨海默氏症和帕金森病等淀粉样蛋白疾病的蛋白质聚集体。这些聚集体被组织成为比头发的宽度小500倍的纤维，这是一个相当大的挑战。”

论文的第一作者、Eisenberg实验室博士后学者Alice Soragni说：“这种方法最初被开发出来用于治疗神经退行性疾病，现在我们将它应用到了癌症治疗中。我们采用一种计算机算法鉴别出了p53的粘性片段，确定了它们的结构，然后设计出了ReACp53阻断这一过程。这可以阻止p53蛋白聚集成团，因此p53能够完成它的工作，杀死癌细胞。”

研究人员从患者处分离出肿瘤细胞，在实验室的培养皿中培育它们生成小肿瘤。这些“微型肿瘤”对药物开发尤其有用，因为它们真实地复制了原发肿瘤的几个特点。

Memarzadeh说：“结果是显著的，源自患者的肿瘤显著缩小。”她补充说，在一个生理学模型中这种方法没有产生明显的副作用，ReACp53安全可耐受。

80%以上的晚期高分级浆液性卵巢癌妇女在多次手术及数轮化疗后都会再度复发，这种有效的新方法有可能是朝着阻止这种癌症复发迈出的重要一步。每年在美国有1.5万多妇女死于各种类型的卵巢癌。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Designed Inhibitor of p53 Aggregation Rescues p53 Tumor Suppression in Ovarian Carcinomas

Half of all human cancers lose p53 function by missense mutations, with an unknown fraction of these containing p53 in a self-aggregated amyloid-like state. Here we show that a cell-penetrating peptide, ReACp53, designed to inhibit p53 amyloid formation, rescues p53 function in cancer cell lines and in organoids derived from high-grade serous ovarian carcinomas (HGSOC), an aggressive cancer characterized by ubiquitous p53 mutations. Rescued p53 behaves similarly to its wild-type counterpart in regulating target genes, reducing cell proliferation and increasing cell death. Intraperitoneal administration decreases tumor proliferation and shrinks xenografts in vivo. Our data show the effectiveness of targeting a specific aggregation defect of p53 and its potential applicability to HGSOCs.