北京大学Nature Medicine发布程序性坏死新发现

　　

生物通报道  来自北京大学的研究人员证实，CaMKII作为RIP3的底物介导了缺血及氧化应激介导的心肌程序性坏死（necroptosis）。这一研究发现发布在1月4日的《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

北京大学分子医学研究所所长肖瑞平（Rui-Ping Xiao）教授及张岩（Yan Zhang）博士是这篇论文的共同通讯作者。肖瑞平教授自80年代末开始研究心脏β肾上腺素受体亚型（β-AR）信号传导，20年科研求索之旅中，系统地研究了心肌细胞β-AR的信号转导机制及其生理学、病理学意义，取得了一系列重要成果。迄今已在国际一流学术刊物上发表论文100余篇，引用4500次以上。

在细胞的生命周期中，死亡是一个不可避免而又极其重要的环节。细胞死亡不仅是所有细胞的最终命运，而且它如同细胞分裂、增殖一样，在整个机体的生长、发育中也具有不可替代的作用。传统上，人们将细胞死亡分为坏死（即一种由剧烈损伤导致的细胞被动死亡）和凋亡（即一种可调控的程序性细胞死亡）。然而，随着对细胞死亡机制的深入研究，越来越多的证据支持细胞的死亡方式远不止这两类。近年来，像自噬、胀亡（oncosis）、类凋亡（paraptosis）等多种新的细胞死亡方式被不断发现和报道出来。

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程序性坏死又称坏死性凋亡，是近年来发现的一种由死亡受体介导的caspases非依赖性细胞死亡模式，通常在凋亡被抑制的情况下发生，具有坏死细胞的形态学特征。程序性坏死同细胞凋亡一样受细胞内信号因子的周密调节，受体相互作用蛋白激酶1（RIP1）和受体相互作用蛋白激酶3（RIP3）是其关键的调控因子。研究发现，程序性坏死与凋亡在一些严重的心脏病理状况下，包括心肌梗死、缺血再灌注损伤及心力衰竭中发挥至关重要的作用。尽管目前已明确定义了相关的凋亡信号，对于心肌细胞程序性坏死的潜在分子机制却仍不是很清楚（延伸阅读：NIBS王晓东PNAS再发程序性坏死新成果 ）。

CaMKII是一种在机体内广泛表达的多功能丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其家族包括α、β、γ、δ四种亚基，分别命名为CaMKIIα、CaMKIIβ、CaMKIIγ和CaMKIIδ，人类和其他哺乳动物CaMKII有多种剪接变异体。当心肌细胞内游离Ca2+增加，CaMKII通过结合Ca2+/CaM复合物被激活。CaMKII一旦被激活，可不受Ca2+浓度影响，通过自身磷酸化及氧化作用维持活性。最近研究表明，心肌CaMKII与心脏功能衰退密切相关。

在这篇新文章中研究人员证实，除了凋亡和炎症，RIP3通过激活CaMKII而非已确立的RIP3伙伴蛋白RIP1和MLKL触发了心肌程序性坏死。在小鼠中，RIP3缺陷或CaMKII抑制可以改善缺血再灌注或阿霉素（doxorubicin）处理诱导的心肌程序性坏死及心力衰竭。他们证实RIP3通过磷酸化和/或氧化作用诱导CaMKII激活，触发了线粒体通透性转换孔开放和心肌程序性坏死。

这些研究结果证实了CaMKII是RIP3的一个新底物，并揭示出了一条RIP3-CaMKII-mPTP心肌程序性坏死信号通路，这为缺血及氧化应激诱导的心肌损伤和心力衰竭提供了一个有前景的治疗靶点。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CaMKII is a RIP3 substrate mediating ischemia- and oxidative stress–induced myocardial necroptosis

Regulated necrosis (necroptosis) and apoptosis are crucially involved in severe cardiac pathological conditions, including myocardial infarction, ischemia-reperfusion injury and heart failure. Whereas apoptotic signaling is well defined, the mechanisms that underlie cardiomyocyte necroptosis remain elusive. Here we show that receptor-interacting protein 3 (RIP3) triggers myocardial necroptosis……

作者简介：

肖瑞平教授

于1984年毕业于同济医科大学医疗系获医学学士学位；1987年在同济医科大学生理学系获医学硕士学位；1987-1988年北京大学生物学系博士生；1991-1995为美国马里兰大学医学院生理学系博士生，获博士学位。1990年在美国国家卫生研究院（NIH）老年研究所（NIA）心血管实验室从事博士后研究，1996年获聘NIH研究员（Investigator），2003年获聘NIH终身高级研究员（Senior Investigator, tenured）。1999-2003担任NIA，NIH女科学家顾问，于2006获NIH首批女科学家顾问研究员奖。2000年至今为美国心脏学会中大西洋地区指导委员会委员，2002年至今担任国际心脏学会（ISHR）理事；2004入选美国临床医学研究会成员（American Society for Clinical Investigation, ASCI）。2002-2005年任教育部“长江计划”特聘教授，国家杰出青年科学基金获得者。2003-2010年任美国NIH高级研究员，2003年至今（于2010年全职回国）任北京大学分子医学研究所所长。

肖瑞平教授自80年代末开始研究心脏β肾上腺素受体亚型（β-AR）信号传导，20年科研求索之旅中，系统地研究了心肌细胞β-AR的信号转导机制及其生理学、病理学意义，取得了一系列重要成果。迄今已在国际一流学术刊物上发表论文100余篇，引用4500次以上。

2000-2010年任心血管领域最高杂志《Circulation Research》两届编委，1999年至今任《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》编委，同时还担任新创刊的《Disease Models and Mechanisms》的首任编委（http://dmm.biologists.org/site/misc/edboard.xhtml）。为《Science STK》、《Circulation》、《Circulation Research》、《Trends in Pharmacological Sciences》、《Trends in Cardiovascular Medicine》、《Cardiovascular Research》、和《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》等撰写特邀综述（Invited Reviews）或编辑评论（Editorial）。

张 岩 副研究员

2003年毕业于北京大学医学部，获医学学士学位；2008年获北京大学生理学博士学位；2005-2007年在美国新泽西医科和牙科大学从事博士后研究；2008-2010年于北京大学分子医学研究所进行博士后研究；2010年至今在北京大学分子医学研究所信号转导研究室，获聘副研究员。曾获国际心脏研究会（ISHR）第二十届世界大会Richard J Bing青年科学家奖决赛奖（2010）、中国生理学会张锡钧基金会第八届全国青年优秀生理学论文奖二等奖（2011）。
     
主要研究兴趣：心肌细胞损伤保护的信号机制研究；代谢综合征及其心血管并发症的发生机制及其预防治疗策略研究。