Cell解决数十年细胞生物学谜题

　　

生物通报道：Scripps研究所（TSRI）的科学家们经过深入研究，阐明了细胞减压阀的组成和工作机制。这项研究发表在一月二十八日的Cell杂志上，解决了一个由来已久的细胞生物学谜题。

早在几十年前人们就发现细胞膜上存在某种离子通道，防止细胞摄入太多水而过度膨胀。这种减压阀被命名为VRAC（体积调控的阴离子通道）。当细胞膨胀时VRAC就会开启，允许氯离子和其他一些带负电的分子流出。这时水分子也会跟着流出，最终减轻细胞的膨胀。后来，人们逐渐意识到VRAC对人体健康也很重要。有研究表明，VRAC与中风诱导的脑损伤、糖尿病、免疫缺陷甚至癌症抗性有关。

研究显示，VRAC是一个由五种蛋白亚基组成的复杂结构，亚基组合决定了VRAC的减压性能。研究人员还发现，激活VRAC的并不是细胞本身的物理膨胀，而是水流入细胞导致的低离子浓度。

“了解VRAC怎样组装和工作是很重要的，它不仅肩负着细胞的基础调控 ，还和一系列疾病有关，”TSRI的Ardem Patapoutian教授说。

2014年4月Patapoutian教授曾在Cell杂志上发表文章指出，蛋白LRRC8A (SWELL1)是VRAC不可或缺的一个基础亚基。不过，VRAC明显还具有其他蛋白亚基。在这项新研究中，Patapoutian及其同事对VRAC的组装和作用机制有了更全面的理解。他们发现，VRAC实际上是一个离子通道家族，每个通道大约包含五个蛋白亚基。LRRC8A是VRAC必不可少的亚基，但其他亚基的组合是可变的（LRRC8B、LRRC8C、LRRC8D和LRRC8E）。VRAC通道的亚基组成决定了它的工作属性。

“我们推测，不同细胞类型需要不同的VRAC，以便适应自己的环境，”文章第一作者Zhaozhu Qiu博士说。“这些发现也说明，VRAC组成的微小变化会对它的功能产生深远影响，很可能因此引发疾病，”Patapoutian说。

VRAC究竟如何感知细胞膨胀呢？这个问题一直让科学家们头疼不已。因为很难想象细胞怎样直接测定自己体积的增加。这项研究表明，当细胞内溶解离子的浓度低于正常水平时VRAC就会激活。“水涌入细胞并导致细胞膨胀的时候，局部离子强度降低是不可避免的，”Syeda说。

离子通道是细胞上非常关键的门户，影响着许多重要的生命过程，与多种人类疾病有关。正因如此，离子通道一直是科学研究和药物研发的热点。2014年12月，清华大学和MRC分子生物学实验室的研究团队在Nature杂志上发表文章，通过单颗粒低温电镜技术揭示了钙离子通道RyR1与其调节子FKBP12结合时的高分辨率分子结构。Ryanodine受体（RyR）是已知最大的离子通道，在肌肉的兴奋-收缩偶联中起到了关键性的作用。哺乳动物共有三种RyR（RyR1、RyR2和RyR3），RyR1和RyR2主要在骨骼肌和心肌表达，而RyR3是在大脑中发现的。（更多详细信息参见：颜宁、施一公教授Nature再发重量级成果）

2015年9月，Cell杂志发表的一项研究阐明了一种机械感知离子通道的作用机制。虽然此前人们已经鉴定了不少机械感知离子通道，但还不清楚机械力转换为信号的具体机制。
研究人员发现，果蝇NompC离子通道利用了自己的N端尾巴，将其作为细胞膜和细胞骨架（微管）之间的系绳，由此感知机械刺激。这篇文章的通讯作者是著名华裔科学家伉俪詹裕农和叶公杼。1996年詹裕农和叶公杼同时当选为美国科学院院士，离子通道是他们的一个主要研究方向。从他们实验室中走出了多位华人科学家，其中包括获得Science杂志“青年科学家奖”的时松海，哥伦比亚大学杨建，麻省理工学院的沈华智和北京大学饶毅等等。（更多详细信息参见：著名华人院士伉俪Cell新文章解析离子通道）

2015年12月，清华大学颜宁教授领导的研究团队分离出了来自兔骨骼肌的Cav通道（Cav1.1），并通过单颗粒冷冻电镜技术确定了它的结构，分辨率达到4.2Å。这项研究可以帮助人们进一步认识Cav通道的功能和相关疾病的机制。2007年，身为普林斯顿大学博士的颜宁受聘于清华大学医学院，成为清华最年轻的教授、博士生导师。在回国的几年间，颜宁教授研究组在Science、Nature、Cell等杂志上发表多篇重要的论文，并荣获了中国青年女科学家奖、HHMI国际青年科学家奖等奖励。（更多详细信息参见：清华大学颜宁教授Science再发重要新成果）

生物通编辑：叶予

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