CRISPR治疗疾病又有新突破

最近，来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC）和爱荷华大学的科学家们，使用新的基因编辑技术CRISPR，修复了一个引发视网膜色素变性（RP）的基因突变。这项研究发表于最新一期的《Scientific Reports》。

　　

生物通报道：最近，来自哥伦比亚大学医学中心（CUMC）和爱荷华大学的科学家们，使用新的基因编辑技术CRISPR，修复了一个引发视网膜色素变性（RP）的基因突变，RP这种遗传性疾病，可导致视网膜退化，并导致全世界至少150万人失明。

这项研究发表于最新一期的《Scientific Reports》，标志着研究人员首次在患者组织来源的干细胞中，替换了一个与感观疾病相关的缺陷基因。

本文共同资深作者、CUMC眼科学和病理学&细胞生物学副教授Stephen Tsang博士指出：“我们的目标是，开发一种个性化的方法，来治疗眼部疾病。我们仍然有很长的路要走，但我们认为，CRISPR的第一种治疗应用将会是治疗眼部疾病。在这里，我们表明，初始步骤是可行的。”

在这项研究中，研究人员用视网膜色素变性患者的皮肤样品制备了干细胞。由于病人来源的干细胞仍携带有致病基因突变，因此，该研究团队使用CRISPR来修复有缺陷的基因。干细胞可被转化为健康的视网膜细胞，并移植到同一患者中来治疗视力丧失。

Tsang解释说：“视网膜色素变性的X连锁形式，是精准医学方法的一个理想候选，因为一个共同的突变引起了90%的病例。”利用CRISPR——其很容易适应不同的模板DNA序列，并允许快速和准确的编辑——科学家可以用患者自身的细胞，对个人基因组进行特异性的精确修复。

因为这些修复是在患者自身组织来源的细胞内进行的，因此，医生可以重新移植细胞，而不用担心免疫系统的排斥反应。以前的临床试验已经表明，从胚胎干细胞产生视网膜细胞，并使用它们进行移植，是一种安全和潜在有效的程序。

在这篇文章中，研究人员靶定了视网膜色素变性最常见的一个变体，它是由RGPR基因中一个单一错误引起的。RGPR的组成——其中包含许多重复和紧密结合的核苷酸对，使它成为一个很难编辑的基因。研究人员说，对RGPR的初步成功实施，对于治疗其他基因突变引起的疾病，会产生深远的影响。

根据美国国家卫生研究院建议，当前视网膜色素变性的治疗方法——摄入高剂量的维生素A，可减缓视力下降，但并不能治愈疾病。

视网膜色素变性的其他基因疗法目前正在进行临床试验。不同于CRISPR方法，这些疗法采用一段段的DNA，补充缺陷基因的一些活性，但不直接纠正原突变。后续的研究表明，从这些基因补充疗法获得的任何益处，都会随着时间的流逝而减弱。

CRISPR驱动的精密医学方法来治疗视网膜色素变性，可能改善目前的治疗方法，并恢复患者的视力，因为CRISPR其高度的精确性，可以纠正引发这种疾病的基本遗传缺陷。然而，CRISPR技术尚未被批准用于人类。

最近，另一个研究小组——美国Cedars-Sinai医学中心的研究人员，利用CRISPR/Cas9技术，在视网膜色素变性大鼠中，切除了一个致病突变，改善了视网膜色素变性小鼠的遗传性失明。这项研究暗示了在人类中治疗性使用CRISPR的前景（华人女学者用CRISPR技术改善遗传性失明）。

目前，爱荷华州立大学研究小组正致力于展示，这项技术并没有向人类细胞中引入任何意想不到的遗传修饰，并且修正后的细胞可安全的用于移植。Tsang和他的同事们认为，CRISPR的第一次临床使用，可能是用于治疗眼部疾病，因为相比其他身体部位，眼睛很容易手术访问，容易接受新的组织，并能进行无创性监测。

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除此之外， CRISPR技术还在几种疾病治疗中大显身手。

杜氏肌营养不良症
三个独立研究小组提供了初步的研究证据表明，通过编辑一个与肌肉功能相关的基因，修复杜氏肌营养不良症小鼠的一些肌肉功能，可以治愈这一遗传性疾病。这标志着第一次在完全发育的活体哺乳动物中CRISPR采用一种有潜力转化为人类疗法的策略，成功治疗了一种遗传疾病。（三篇Science文章：利用CRISPR治疗遗传疾病）

癫痫
来自中国科技大学、中科院广州生物医药与健康研究院等处的中国学者将近年来迅猛发展的基因组编辑技术与iPSC来源的模型结合起来，纠正了癫痫患者iPSC中的致病突变。这项研究将CRISPR/Cas9和TALEN介导的基因编辑技术，应用于iPSC为基础的疾病模型，来探讨SCN1A功能性缺失突变所致的癫痫发病机制。（我科学家用CRISPR纠正癫痫致病突变）

肺癌
来自斯坦福大学医学院的研究人员指出随着CRISPR/Cas技术的改进与成熟，将这种分子手术方法与传统手术、放疗和/或TKI治疗相结合，将有可能显著提高携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者的生存率。

在这项研究中，作者提出了这项技术进展的一个潜在的令人兴奋的临床应用——允许个性化的、分子的外科手术，来纠正或破坏突变的EDFR。研究人员在来自患者活检标本的肿瘤中去除了EGFR基因突变，他们发现，EGFR——突变的基因将被传递CRISPR/Cas系统的病毒修复或破坏。（CRISPR基因编辑助力肺癌治疗）

裂手裂足畸形
德国科学家们利用外显子测序和CRISPR/Cas基因组编辑，在短时间内鉴定了一种人类肢体缺陷的致病突变。研究显示，小鼠发育中的四肢表达Zak，通过CRISPR/Cas敲除Zak会导致小鼠胚胎死亡。进一步研究表明，删除SAM结构域会诱导与Trp63下调有关的复杂后肢缺陷，而Trp63是裂手/裂足畸形的已知致病基因。（用CRISPR迅速锁定致病突变）

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
The paper is titled, "Precision Medicine: Genetic Repair of Retinitis Pigmentosa in Patient-Derived Stem Cells."