Nature发布精神分裂症里程碑研究

基于对近6.5万人的遗传分析，一项里程碑研究揭示出如果个体遗传了与“突触修剪”相关的某一基因的特定突变，会增加他罹患精神分裂症的风险。研究结果第一次描绘出了，这一破坏性的精神疾病与特异的基因变异及一个生物学过程有因果关系。这项研究发布在1月27日的《自然》（Nature）杂志上。

　　

生物通报道  基于对近6.5万人的遗传分析，一项里程碑研究揭示出如果个体遗传了与“突触修剪”相关的某一基因的特定突变，会增加他罹患精神分裂症的风险。研究结果第一次描绘出了，这一破坏性的精神疾病与特异的基因变异及一个生物学过程有因果关系。它们还帮助解释了一些数十年的观察发现：在青春期突触修剪尤其活跃——这一时期是出现精神分裂症症状的典型时期，并且精神分裂症患者大脑的神经元间往往显示较少的连接。

这一称作为补体成分4 (C4)的基因，众所周知在免疫系统中起作用，现在研究人员证实它也在大脑发育和精神分裂症风险中发挥关键作用。这一认识有可能在未来促成一些针对疾病根源，而非仅仅是改善症状的治疗策略。这项研究发布在1月27日的《自然》（Nature）杂志上。

这项研究有潜力重振对这一令人衰弱的疾病的转化研究。精神分裂症是一种破坏性的精神疾病，近1%的人群受到这一疾病的困扰，其临床特征为幻觉、情感退缩及认知能力下降。在患者还是青少年或青年成人时常常就开始显现出一些症状。尽管在130多年前人们就首次描述了它，精神分裂症一直缺乏高效的治疗方法，在过去50年里取得的生物学或医学突破也不多。

2014年2月，哥伦比亚大学医学中心的研究人员，确定了海马一个小区域CA2对社会记忆至关重要。证实了在精神分裂症、双相情感障碍个体中CA2抑制性神经元数量减少。这为以社会行为改变为特征的疾病，如自闭症、精神分裂症和双相情感障碍等提供了一个新的治疗靶点（延伸阅读：Nature揭示精神分裂症、自闭症的潜在治疗靶点 ）。

2014年的夏天，由Broad研究所Stanley中心的研究人员领导的一个国际团队，在人类基因组中鉴别出了100多个携带精神分裂症风险因子的区域（延伸阅读：Nature：精神分裂症研究取得重要进展 ）。

2015年7月，来自卡迪夫大学的神经科学家们发现了一个他们认为是精神分裂症“罗塞塔石碑 ”（Rosetta Stone）的基因，揭示其发挥了至关重要的作用，这一基因有可能是解码与精神分裂症相关的所有基因功能的一把钥匙（延伸阅读：Science发布精神分裂症重大发现）。

最新的Nature研究报告称发现了最强大风险因子潜在的特异基因，并将它与大脑中一个特殊的生物学过程联系在一起。美国国家精神卫生研究院代理所长Bruce Cuthbert说：“这标志着在对抗精神疾病的斗争中一个至关重要的转折点。因为这一遗传突破，我们终于可以看到临床试验、早期检测、新疗法，甚至疾病预防的可能性。”

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在过去的5年里，Broad研究所Stanley精神病研究中心领导遗传学家与世界各地的合作者，收集了来自30个不同国家10万多份人类DNA样本，来定位包含一些提高精神分裂症风险的遗传变异的人类基因组区域。迄今为止最强的信号都是在6号染色体上，由于长期以来这一DNA区域与传染病联系在一起，使得一些观察者认为精神分裂症有可能是由一种致病原所触发。但研究人员并不知道在这一区域中的数百个基因，哪一个真正对此负责，它是如何发挥作用的？

基于对遗传数据的分析，研究人员将焦点放在了称作为C4的一个不同寻常的基因上。不同于大多数基因，C4有着高度的结构变异性：不同的人有着不同数量的拷贝，及不同类型的C4基因。研究人员开发出了一种新分子技术来确定人类DNA样本中C4基因的结构。他们还在近700个死后大脑样本中检测了C4基因活性。他们发现C4基因结构（DNA）可以预测每个人大脑中C4基因的活性（RNA），利用这一信息从65,000名有无精神分裂症人群的基因组数据中推断出了C4的基因活性。这些数据揭示出惊人的关联：具有一些特殊C4基因结构形式的患者，更高水平地表达这一基因，转而具有更高的罹患精神分裂症的风险。

随后，研究人员证实在大脑成熟过程中C4对突触修剪起关键作用。尤其是，他们发现C4是另一种蛋白C3沉积到突触上（突触应该被修剪的一种信号）的必要条件。研究数据还表明，动物的C4活性越高，在发育的一个关键时刻越多的突触被消除。

除首次提供了有关精神分裂症生物学起源的重要认识，这项研究还提出了一种可能性：有一天或许能开发出一些治疗方法“下调”显示出早期精神分裂症症状的个体突触修剪的水平。这将是与当前药物治疗截然不同的一种方法。当前的疗法仅是处理精神分裂症的某一特殊症状，而非针对疾病的根源，也不能阻止认知能力下降或其他症状。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Sekar A, et al. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature. DOI: 10.1038/nature16549