糖尿病治疗的注射时代或将终结

近期，麻省理工学院（MIT）波士顿儿童医院以及其他一些机构的一项最新研究进展，可以提供一种方法来实现胰岛细胞移植。研究人员设计了一种材料，可在人类胰岛细胞移植前封装它们。这些研究成果，以两篇论文的形式，分别发表在最近的《Nature Medicine》和《Nature Biotechnology》。

　　

生物通报道：在1型糖尿病患者中，免疫系统会攻击胰腺，最终使患者没有能力自然地控制血糖。这些病人必须仔细监测他们的血糖水平，每天测量好几次，然后注射胰岛素以使他们的血糖水平保持在一个健康的范围。然而，精确控制血糖是很难实现的，因此，患者会面临一系列长期的医学问题。

在去年6月份，美国北卡罗来纳大学和北卡罗来纳州立大学的华人学者顾臻带领的一项新发明，可能使众多糖尿病患者摆脱痛苦的胰岛素注射，他们研制出第一个“智能胰岛素贴片”，可以检测血糖水平的增加，并在需要的时候分泌适当剂量的胰岛素进入血液，这项研究结果发表在了《PNAS》(顾臻PNAS：取代胰岛素注射的智能贴片)。由于这项突破性的研究，顾臻博士入选了麻省理工学院《技术评论》杂志评选的2015年度科技创新俊杰。(三位华人入选2015年度科技创新俊杰)。也入选生物通2015年度生命科学十大风云人物评选活动候选者。

许多研究学者认为，一种更好的糖尿病治疗是，用健康的细胞替代患者被破坏的胰岛细胞，可以接替葡萄糖监测和胰岛素释放。这种方法已用于数百名患者，但其一个主要缺点是，患者的免疫系统会攻击移植细胞，从而需要患者在余生当中都要服用免疫抑制剂。

近期，麻省理工学院（MIT）波士顿儿童医院以及其他一些机构的一项最新研究进展，可以提供一种方法来实现胰岛细胞移植。研究人员设计了一种材料，可在人类胰岛细胞移植前封装它们。在小鼠试验中，他们发现，这些封装的人体细胞可以在长达六个月的时间里治疗糖尿病，而不引起免疫反应。这些研究成果，以两篇论文的形式，分别发表在最近的《Nature Medicine》和《Nature Biotechnology》。

这两篇论文的资深作者、麻省理工学院化学工程系教授、MIT科赫综合癌症研究所成员、波士顿儿童医院麻醉系研究员Daniel Anderson指出：“尽管还需要更多的研究，但是，这种方法有可能为糖尿病患者提供一个新的胰腺，并保护它们免于免疫系统的攻击，这将使患者无需服用药物就能控制自己的血糖。这就是梦想。”另外，哈佛大学、伊利诺伊大学、Joslin糖尿病中心和麻州大学医学院的研究人员，也参与了这两项研究。

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封装细胞
自20世纪80年代以来，糖尿病患者的标准疗法，一直都是注射由基因工程菌生产的胰岛素。虽然这种方法很有效，但这种类型的治疗需要病人极大的努力，并可能在血糖水平产生大的波动。

在国际青少年糖尿病研究基金会（JDRF）主任Julia Greenstein的催促下，Anderson和他的同事们几年前就想出了一种办法，将封装的胰岛细胞移植作为一种可行的治疗方法。他们首先探索海藻的化学衍生物——最初从棕色海藻中分离出来的一种物质。海藻酸盐凝胶可以被用来封装细胞，而不影响它们，也允许诸如糖和蛋白质之类的分子通过，从而使细胞内部能够感知并响应生物信号。

然而，以前的研究表明，当海藻酸盐胶囊植入灵长类动物和人类中之后，最终会在胶囊周围形成瘢痕组织，从而使设备无效。麻省理工学院/儿童医院的研究团队决定尝试修改海藻酸盐，使其不太可能引起这种免疫反应。

麻省理工学院和波士顿儿童医院前博士后、现任波士顿大学助理教授的Arturo Vegas指出：“我们决定采取一种方法，让你撒一张大网，看看你能捕获什么。”Vegas是Nature Biotechnology这篇论文的第一作者，是Nature Biotechnology论文的共同第一作者。他补充说：“我们通过将不同的小分子连接到聚合物链中，制成了所有这些海藻盐的衍生物，希望这些小分子的修改，将在某种程度上赋予它一种能力，可避免免疫系统的识别。”

在构建了一个将近800种藻酸盐衍生物的文库后，研究人员在小鼠和非人灵长类动物中进行了几轮测试。其中一种最好的衍生物，称为三唑硫吗啉二氧化碳（TMTD），他们决定在糖尿病小鼠进一步进行实验研究。他们选择了一个具有强大免疫系统的小鼠品系，并将封装在TMTD的人类胰岛细胞，植入小鼠腹腔一个称为腹腔内空间的区域。

在这项研究中使用的胰岛细胞，是研究人员使用哈佛大学Douglas Melton最近开发的一项技术，从人类干细胞产生的，他也是Nature Medicine论文的其中一名作者。

在植入之后，细胞立即开始生产胰岛素，以响应血糖水平，并能够在研究期间（174天）使血糖处于控制之下。

科赫研究所和波士顿儿童医院的高级博士后、Nature Medicine 论文的共同第一作者Omid Veiseh指出：“这项工作令人兴奋的部分在于，在免疫活性小鼠中，封装的这些细胞能存活很长一段时间，至少六个月。细胞能够以一种受控的方式，感知葡萄糖和分泌胰岛素，从而避免了小鼠对注射胰岛素的需要。”

研究人员还发现，由他们最好的材料制成的、直径1.5毫米的胶囊（但不携带胰岛细胞）可能被移植到灵长类动物腹腔空间至少六个月的时间，而不会形成疤痕组织。

这两篇论文的共同作者、波士顿儿童医院资深研究员Robert Langer教授指出：“这两篇论文的结果表明，这些胶囊具有真正的潜力，来保护人类患者体内的移植细胞。我们很高兴地看到，这项细胞移植研究实现了这项重要的里程碑。”

不依赖胰岛素
现在，研究人员计划在非人类的灵长类动物中进一步测试他们的新材料，并最终在糖尿病患者中进行临床试验。如果成功，这种方法可以为这样的病人提供长期的血糖控制。Anderson称：“我们的目标是，继续努力把这些有希望的结果，转化为可以帮助人们的治疗方法。”

Vegas说：“目标是不依赖胰岛素。这将是实现这目标的一种最先进的方式。细胞能够检测到葡萄糖，并释放胰岛素，远远优于人们已经开发的任何一种技术。”

研究人员也在调查为什么他们的新材料效果如此好。他们发现，性能最好的材料都是通过含有一个三唑组（包含两个碳原子和三个氮原子的一个环）的某种分子而得以修饰。他们推测，这一类分子可能会干扰“免疫系统将该材料识别为外源物”的能力。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Long-term glycemic control using polymer-encapsulated human stem cell–derived beta cells in immune-competent mice, DOI: 10.1038/nm.4030

Combinatorial hydrogel library enables identification of materials that mitigate the foreign body response in primates, DOI: 10.1038/nbt.3462