高绍荣、王晓群Nature子刊发布表观遗传研究新成果

　　

生物通报道  来自同济大学生命科学与技术学院、中科院生物物理研究所的研究人员证实，在发育小鼠大脑中LSD1共抑制因子Rcor2协调了神经发生。这一研究发现发布在1月22日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

同济大学生命科学与技术学院的高绍荣（Shaorong Gao）教授，与中科院生物物理研究所的王晓群（Xiaoqun Wang）研究员是这篇论文的共同通讯作者。

神经干细胞（NSC）是一类具有多分化潜力（能分化为神经细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞），能自我更新的细胞。具有以下的特点：（1）在整个生命过程中能够自我维持和自我更新。（2）能自我复制。（3）能够通过扩增得到大量的后代。（4）具有多分化潜能。

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大量的研究表明，NSC的分化和细胞命运特化受到一系列内外部信号的调控。尽管目前尚未充分认识NSCs的区域限制和命运决定机制，很显然，通过DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码RNA表达，内部的表观遗传调控与这些机制密切相关。

赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶LSD1，也称作为KDM1A，是一个黄素腺嘌呤二核苷酸（FAD）依赖性胺氧化酶，它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸（H3K4）和H3K9位点上的甲基基团。LSD1可与一些转录共抑制因子，包括Rcor1 (CoREST)、BHC80、HDAC1/2、CtBP、BRAF35和几种锌指蛋白形成各种蛋白质复合物。

作为第一个鉴别出来的RCOR蛋白，科学家们在各种细胞类型中对Rcor1进行了广泛地研究，证实其通过改变染色质构型在小鼠红细胞生成及神经元或突触基因调控中起重要作用。与Rcor1具有70%的序列相似性，Rcor2可与LSD1形成一种蛋白质复合物，在胚胎干细胞（ESCs）中促进它对核小体的去甲基化酶活性。此外，有研究还发现Rcor2可作为Sox2替代物调控ESC增殖并促进诱导多能干细胞形成。但目前尚不清楚在体内Rcor2在发育过程中所起的作用。

在这篇新文章中研究人员证实，LSD1共抑制因子Rcor2主要表达于中枢神经系统（CNS）中，在表观遗传调控皮质发育中起重要作用。耗尽Rcor2可导致NPC增殖、神经元群、新皮质厚度和大脑尺寸均相应减小。他们发现发育新皮质中Rcor2直接靶向Dlx2和Shh，抑制了它们的表达。此外，在体内外抑制Shh信号均可挽救Rcor2耗尽所导致的神经发生缺陷。

因此，这些研究结果表明了共抑制因子Rcor2通过在端脑背侧抑制Shh信号通路对皮质发育起至关重要的作用。

高绍荣教授主要从事哺乳动物早期胚胎发育和体细胞重编程分子机制与干细胞研究工作，近期在国内外权威期刊接连发表了一系列重要的研究成果。他与王晓群研究员合作在《Cell Research》杂志上第一次证实了CRISPR/Cas9介导的基因编辑可以高效生成基因敲除雪貂（延伸阅读：王晓群、高绍荣发表CRISPR/Cas9基因编辑新成果 ）。与北京生命科学研究所的陈良研究员合作，证实采用一种叫做FEEST的技术可有效生成转基因一致表达的小鼠（延伸阅读：同济大学高绍荣教授连发iPS细胞及转基因小鼠研究成果 ）。此外，他还与同济大学的王译萱( wangyixuan)副教授领导团队，利用β-地中海贫血患者的成纤维细胞生成了原始态（Naïve）诱导多能干细胞(iPSCs)，并证实在这些细胞中采用CRISPR/Cas9基因组编辑系统可以有效完成基因修正（延伸阅读：同济大学高绍荣教授发表Stem Cells Transl Med文章 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

LSD1 co-repressor Rcor2 orchestrates neurogenesis in the developing mouse brain

Epigenetic regulatory complexes play key roles in the modulation of transcriptional regulation underlying neural stem cell (NSC) proliferation and progeny specification. How specific cofactors guide histone demethylase LSD1/KDM1A complex to regulate distinct NSC-related gene activation and repression in cortical neurogenesis remains unclear. Here we demonstrate that Rcor2, a co-repressor of LSD1, is mainly expressed in the central nervous system (CNS) and plays a key role in epigenetic regulation of cortical development. Depletion of Rcor2 results in reduced NPC proliferation, neuron population, neocortex thickness and brain size. We find that Rcor2 directly targets Dlx2 and Shh, and represses their expressions in developing neocortex. In addition, inhibition of Shh signals rescues the neurogenesis defects caused by Rcor2 depletion both in vivo and in vitro. Hence, our findings suggest that co-repressor Rcor2 is critical for cortical development by repressing Shh signalling pathway in dorsal telencephalon.

作者简介：

作者简介：

王晓群

博士，研究员，博士生导师，国家“青年****”获得者，中科院生物物理所脑与认知科学国家重点实验室创新课题组组长

本课题组主要研究神经干细胞和大脑发育。通过多光子活体时序影像技术和电生理技术，并结合生物化学，细胞生物学以及遗传学，主要从事老鼠、人多能干细胞、神经干细胞和人类大脑疾病的研究。目前主要研究方向为：（1）基于人多能干细胞（包括 iPSC和ESCs)的神经细胞定向分化和人类疾病模型；（2）神经干细胞的对称与不对称分裂 （3）微环境与神经干细胞的定向分化与转分化（4）神经干细胞谱系和大脑皮层发育。

高绍荣

同济大学生命科学与技术学院教授

研究方向与主要学术成就：

主要利用体细胞核移植与诱导多能干细胞技术从事哺乳动物早期胚胎发育和体细胞重编程分子机制与干细胞研究。与中科院动物研究所周琪实验室在2009年分别独立报道了iPS小鼠的研究成果，从而在世界上首次证明了iPS细胞的真正多能性，被美国TIMES评为2009年世界十大医学突破之一。最近的研究证明DNA羟甲基化酶Tet1可以有效替代Oct4将体细胞重编程为iPS细胞并进一步阐释了其分子机制，而所形成的T-iPS细胞可以经四倍体补偿产生iPS小鼠并且没有肿瘤的发生。已经在包括Science, Nature Genetics, Cell Stem Cell, PNAS, Human Molecolar Genetics, Stem Cells等国际知名学术期刊发表论文60余篇。