专访尹丽华：早产也许并不是那么可怕

来自斯坦福大学医学院的一组研究人员发现了一种被称为TRPV4的钙离子通道可触发子宫收缩，更重要的是通过啮齿动物实验证明，如果阻断这种通道就能延迟早产。文章作者是来自斯坦福大学医学院的华人学者尹丽华高级研究员，她表示，“目前临床用于治疗早产的药物的效果有限，且有副作用。我们的研究为治疗和预防早产提供了新的靶向蛋白治疗方法。”

　　

生物通报道：早产是新生儿患病和死亡最主要的原因。相比于正常出生的婴儿，早产儿大脑损伤和肺发育不良的风险要高得多，由此会导致早产儿终其一生都笼罩在神经发育延迟和肺发育不良的阴影中。为了治疗早产，医生通常会采用卧床，糖皮质激素，宫缩抑制剂等方法，然而卧床有时效果并不明显，糖皮质激素产前反复使用将影响胎儿发育，而目前常用的宫缩抑制剂均具有一定的副作用，不宜长期应用。

   近期来自斯坦福大学医学院的一组研究人员发现了一种被称为TRPV4的钙离子通道可触发子宫收缩，更重要的是通过啮齿动物实验证明，如果阻断这种通道就能延迟早产。

   这一研究成果公布在Science Translational Medicine杂志上，文章第一作者是来自斯坦福大学医学院的华人学者尹丽华（Lihua Ying）高级研究员，她表示，“目前临床用于治疗早产的药物的效果有限，且有副作用。我们的研究为治疗和预防早产提供了新的靶向蛋白治疗方法。”

   为了更进一步了解这一重要的成果，生物通特联系了尹丽华研究员，就读者感兴趣的问题请教了她。

早产意味着什么？
   所谓早产是指妊娠满28周但不足37周间的分娩者，每年在全球范围内高达260万个儿童在第32周妊娠期的时候出生，这些早产儿的健康受到影响，比如脑损伤和不完全成熟的大脑， 以及的发育不良。

   早在上个世纪，科学家们就利用核磁共振成像技术，发现儿童时期早产儿大脑皮层的区域明显较小，尤其是负责阅读、语言、情感和行为的部分。早产儿大脑中的灰质（处理信号和思维）和白质（包含连接脑细胞的神经细胞）均少于足月儿，其中男孩的大脑受损情况比女孩更明显。

   2011年的多项研究指出，早产儿要比足月出生的孩子更容易罹患注意力缺陷多动障碍（儿童多动症），而且出生日期越提前，患这种疾病的风险越高；同时早产儿群体中出现精神疾病的比例要比普通人高——早产或是出生时体重不足的人，长大后出现焦虑、抑郁等精神疾病的风险是普通人的3倍以上。

   除了大脑发育方面，科学家们也发现早产儿肺的发育不良， 在成年后心脏也要比足月出生的婴儿小一些，供血能力也相对较弱，而且在成年早期，出生时的胎龄与先天性异常及呼吸系统、内分泌系统和心血管疾病的死亡率间存在着很强的负相关性。

如何延迟早产？
   早产的治疗包括卧床，应用糖皮质激素，宫缩抑制剂，广谱抗生素及孕妇胎儿监护等，其中宫缩抑制剂能使孕周延长，有助于使胎儿在宫内及时转运到NICU中心（Neonatal intensive care unit, 新生儿重症监护病房），显著减少新生儿RDS(Respiratory distress syndrome,呼吸窘迫综合症)的发病率和死亡的发生。

   在妊娠期间，子宫处于休眠状态，因为它庇护着成长中的胎儿。分娩则解除了对子宫活动的“刹车”，允许子宫发生强力收缩而将宝宝排挤出来。宫缩抑制剂有多种药物，目前主要有6大类，比如钙通道阻滞剂能抑制钙离子通过细胞膜通道，使胞浆内钙离子浓度减少，抑制子宫肌收缩。

新发现钙离子通道的重要作用
   斯坦福大学医学院的研究人员发现一种被称为TRPV4的钙离子通道可触发子宫收缩。研究表明怀孕妇女的子宫组织比非妊娠妇女的子宫组织有着更为高亢的TRPV4蛋白表达。在动物模型中发现，随着小鼠和大鼠壬辰期的进展，在子宫平滑肌细胞中的TRPV4通道变得日益丰富，从而导致钙离子内流，后者已知会驱动并维持子宫的节律性收缩。

   TRPV4通道是瞬时感受器电位离子通道家族(transientreceptorpotential,TRP)香草素受体亚家族(transient receptorpotentialvanilloid,TRPV)成员，属非选择性阳离子通道，对钙离子具有适中通透性，可被生物体内外环境中机械力、热、低渗、剪切力、佛波醇酯衍生物等多种理化刺激。

   研究人员对怀孕小鼠子宫平滑肌的分析表明，在正常情况下一种会遏制TRPV4活性的蛋白（被称作β-抑制蛋白）的表达在妊娠晚期会被下调，从而使在接近分娩时的TRPV4活性得到增强。在2种不同的小鼠早产模型中，TRPV4通道的一种选择性抑制剂可显著延长妊娠并阻止早产。相反，去除β-抑制蛋白，提高TRPV4的活性，可让小鼠有更高的早产风险。由此研究人员指出，这种钙离子通道有可能成为一种制止早产的潜在药物靶标。

问题解答：
生物通：早产会引发一系列的问题，而且目前也尚未出现有效的解决方法，您的研究组这项最新成果指出了TRPV4离子通道的重要作用，意义重大，您是如何通过实验一步步发现并验证TRPV4作用的呢？

尹丽华：各种原因引起的早产最终都是由于子宫过早过度收缩造成的，而公认的引起子宫收缩的生理机制之一是平滑肌内钙离子浓度增加， TRPV4蛋白是已知的钙离子通道蛋白。用怀孕的大鼠和小鼠，我们首先发现在怀孕的大鼠和小鼠，在产前几天和临产前，子宫平滑肌的TRPV4蛋白浓度是逐渐升高，临产前的浓度达到最高峰。这一发现提示我们TRPV4蛋白可能和子宫收缩有关，因而可能也与早产有关。继而我们在细菌感染剂影响的早产小鼠模型身上注射TRPV4特异性阻断剂，发现小鼠的早产得到缓解。

生物通：此前的研究已表明钙离子通道与子宫节律性收缩之间的关联，TRPV4离子通道是否与其它通道存在功能差别？

尹丽华：TRPV4离子通道是否与其它通道存在功能差别有待验证。

生物通：β-抑制蛋白如何对TRPV4离子通道产生影响？这种蛋白是否可以作为临床药物？

尹丽华：β-抑制蛋白的主要功能是internalization： 在子宫处于平静状态或是妊娠期时， β-抑制蛋白和TRPV4结合在一起，分布于细胞质和细胞核内；临产时，TRPV4脱离了β-抑制蛋白，向细胞膜分布，为钙离子打开通道，继而大量钙离子进入子宫平滑肌，引起子宫收缩。我们目前的研究重点是针对TRPV4的抑制。

生物通：钙离子通道拮抗剂治疗早产的效果已得到认可，目前一些医院也利用心痛定之类的药物来松弛子宫，选择性地抑制钙内流。这项研究指出TRPV4钙离子通道有可能成为一种遏制早产的潜在药物靶标，您认为其在临床上的价值主要表现在哪里？

尹丽华：目前临床用于治疗早产的药物的效果有限，且有副作用。我们的研究为治疗和预防早产提供了新的靶向蛋白治疗方法。

生物通：TRPV4离子通道具有多方面功能，如调控脂肪细胞和炎症反应，您认为这些作用之间是否存在重要关联？

尹丽华：在感染剂诱发的早产动物模型，我们已发现TRPV4与炎症关联 （尚未发表）。

生物通：您是否可以介绍下您研究组的主要研究领域与兴趣？

尹丽华：我们的研究组的研究领域主要是研究肺血管平滑肌细胞病变引起的疾病，比如肺源性高血压，肺水肿和急性肺感染引起的呼吸系统综合症等疾病。这些疾病的发病机制之一都和钙离子通道的调节有关联，也是我们开拓抑制早产研究的基础。我们采用的研究方法是分子生物和动物模型的结合，继而与临床病例结合。

尹丽华研究员介绍：
毕业于上海第一医学院（现复旦大学）； 澳大利亚悉尼大学分子生物医学博士；美国爱荷华大学遗传基因博士后； 现任斯坦福大学医学院高级研究员。

原文摘要：
The transient receptor potential vanilloid 4 channel modulates uterine tone during pregnancy
The importance of gaining insight into the mechanisms underlying uterine quiescence and contractility is highlighted by the absence of an effective strategy to prevent or treat preterm labor, the greatest cause of perinatal mortality and morbidity worldwide. Although current evidence suggests that in myometrial smooth muscle cells (mSMCs) calcium homeostasis is modulated near term to promote uterine contractility, the efficacy of blocking voltage-operated calcium channels is limited by dose-related cardiovascular side effects. Thus, we considered whether uterine contractility might be modulated by calcium entry via transient receptor potential vanilloid 4 (TRPV4) channels. In mSMC, TRPV4 gene and protein expression increased with gestation, and TRPV4-mediated Ca(2+) entry and contractility were increased in mSMC from pregnant compared to nonpregnant rats. Cell membrane TRPV4 expression was specifically increased, whereas the expression of β-arrestin-1 and β-arrestin-2, molecules that can sequester TRPV4 in the cytoplasm, decreased. Physical interaction of β-arrestin-2 and TRPV4 was apparent in nonpregnant, but absent in pregnant, mouse uterus. Moreover, direct pharmacologic activation of TRPV4 increased uterine contraction, but oxytocin-induced myometrial contraction was blocked by pharmacologic inhibition of TRPV4 and decreased in mice with global deletion of TRPV4. Finally, TRPV4 channel blockade prolonged pregnancy in two distinct in vivo murine models of preterm labor, whereas the absence of either β-arrestin-1 or β-arrestin-2 increased susceptibility to preterm labor. These data suggest that TRPV4 channel activity modulates uterine contractility and might represent a therapeutic target to address preterm labor.