李铭博士Nature发布癌症研究新成果

　　

生物通报道  来自纪念斯隆－凯特琳癌症中心、纽约基因组中心的研究人员证实，调节性T细胞(Treg )中分级的Foxo1活性将肿瘤免疫与自发性自身免疫区分了开来。这一研究发现发布在1月20日的《自然》（Nature）杂志上。

文章的通讯作者是纪念斯隆－凯特琳癌症中心的免疫学家李铭（Ming O. Li）博士，这位学者早年毕业于复旦大学，于中国科学院上海生命科学研究院获得博士学位，主要聚焦于正常的免疫系统如何在健康人体，以及疾病中发挥作用。近年在Nature、Science和Cell杂志上发表了一系列重要的研究成果。

2012年，李铭博士课题组与德州大学，清华大学生物信息学部的研究人员一起，发现了Foxo转录调节因子家族成员：Foxo1在调控调节性T细胞行使功能中所发挥的重要作用，这一研究成果公布在Nature杂志上（延伸阅读：清华大学双聘教授Nature发现新机制 ）。

2014年，李铭博士在Science杂志上发表研究论文，详细介绍了肿瘤相关巨噬细胞TAM的细胞和分子发生过程，指出这种特殊细胞的一些具体特征，这将为癌症免疫疗法提出新希望（延伸阅读：华裔科学家Science详解癌症相关巨噬细胞 ）。同年，带领研究团队发现生长调控子Sestrin能够对mTORC1信号通路进行负向调控，在缺乏氨基酸时抑制mTORC1的激活。这一成果发表Cell杂志上（延伸阅读：李铭博士最新Cell文章解析重要的代谢通路 ）。

李铭博士和合著者们指出，表达转录因子Foxp3的Treg细胞在维持免疫自身耐受中起着重要的作用；但过度的Treg细胞活性会抑制抗肿瘤免疫反应。相比于在次级淋巴器官中的静息型Treg(rTreg)细胞表型，在非淋巴组织中Treg显示一种活化型Treg (aTreg)细胞表型。但目前对于aTreg细胞的功能以及是否可以操控这些细胞生成仍然不是很清楚。

在这篇最新的Nature文章中，研究人员发现以往证实促进Treg细胞抑制淋巴组织增生性疾病的转录因子Foxo1，发挥了一种出乎意料的作用：在小鼠中抑制了Treg介导的免疫耐受。他们发现aTreg细胞更新的速率比rTreg细胞要慢，但却并非局限于非淋巴组织中。aTreg细胞分化与Foxo1依赖性基因转录抑制相关，并伴随Foxo1表达下降，细胞质定位及Akt位点磷酸化作用增强。

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研究人员在Treg细胞中特异性表达了一种Akt非敏感性Foxo1突变体，证实其可阻止淋巴器官归巢分子下调，阻碍Treg细胞归巢至非淋巴器官，引起CD8+ T细胞介导的自身免疫疾病。对比来自健康组织的Treg细胞，肿瘤浸润Treg细胞更显著地下调了Foxo1靶基因。因此，以较低的剂量表达Foxo1突变体就足以耗尽肿瘤相关的Treg细胞，激活效应器CD8+ T 细胞，抑制肿瘤生长，且会不造成自身免疫。

新研究证实了aTreg在抑制CD8+ T细胞反应中起至关重要的作用，Foxo1失活是aTreg细胞迁移的必要条件；并提出了可以通过在aTreg细胞中的微调激活Foxo信号通路来优先破坏肿瘤免疫耐受。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Graded Foxo1 activity in Treg cells differentiates tumour immunity from spontaneous autoimmunity

Regulatory T (Treg) cells expressing the transcription factor Foxp3 have a pivotal role in maintaining immunological self-tolerance1, 2, 3, 4, 5; yet, excessive Treg cell activities suppress anti-tumour immune responses6, 7, 8. Compared to the resting Treg (rTreg) cell phenotype in secondary lymphoid organs, Treg cells in non-lymphoid tissues exhibit an activated Treg (aTreg) cell phenotype9, 10, 11. However, the function of aTreg cells and whether their generation can be manipulated are largely unexplored. Here we show that the transcription factor Foxo1, previously demonstrated to promote Treg cell suppression of lymphoproliferative diseases12, 13, has an unexpected function in inhibiting aTreg-cell-mediated immune tolerance in mice