叫停白血病的分子“手刹”

　　

生物通报道：最近，墨尔本大学的研究人员发现，他们通过靶定一个蛋白质——该蛋白可拉住“癌细胞生长”的手刹，可以遏制白血病这种恶性肿瘤的发展。这项研究结果发表在最近的《Genes & Development》杂志上。

研究人员发现，靶点一个名为Hhex的蛋白质，可以治愈临床前疾病模型中的急性髓系白血病（AML），并可能是白血病新疗法的一个关键靶标。

来自澳大利亚Walter and Eliza Hall研究所的Ben Shields和Matt McCormack博士发现，Hhex蛋白的缺失，可拉住“白血病细胞生长和分裂”的手刹。这个蛋白质是一个关键因素，使白血病细胞能够不受控制地增长，这是癌症的一个标志。

AML是一种侵袭性的血液系统肿瘤，它会突然出现，并迅速发展，且预后较差。现有的AML治疗方法，伴有严重的副作用。约四分之三的患者会在治疗后的短时间内发生复发，5年生存率仅为24%。McCormack博士说，发现“AML如何克服细胞生长和分裂的正常控制”，是寻找新疗法的一个突破性进展。

McCormack博士提出：“现在迫切需要有新的疗法，来治疗AML。我们发现，阻断Hhex蛋白能阻止白血病发展，并在临床前模型中完全消除AML。可以通过新药靶定这个蛋白，来治疗人类AML。”

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他说，Hhex是一个特别有吸引力的治疗靶标，因为它在白血病中是过量生产的，同时是白血病细胞生长所必需的，健康的血细胞并不需要它。

McCormack博士说：“大多数现有的AML疗法，不是肿瘤细胞特异性的，不幸的是，在这个过程中会杀死健康细胞。Hhex只对白血病细胞至关重要，这意味着，我们可以靶定和治疗白血病，而对正常细胞没有毒副作用，从而避免了来自标准癌症治疗的许多严重副作用。我们也知道，大多数人AML患者的Hhex水平升高，通常与不良预后有关，从而进一步说明它是白血病新药物的一个重要靶标。”

Shields博士说，AML细胞可关闭严格管理细胞生长和分裂的控制装置。他解释说：“每一个细胞都控制着一些基因，当一个细胞受到压力时（如在癌症的早期阶段），这些基因会被激活，并阻止受损细胞进一步复制。”

而这些控制基因仍存在于AML细胞中，它们是通过一个称为表观遗传修饰的过程而被关闭的。Shields博士说：“Hhex可将表观遗传因素招募到生长控制基因上，从而有效地沉默它们。这使得白血病细胞能够复制和积累更多的损害，从而有助于加快AML的进展。”

McCormack博士表示，抑制表观遗传修饰的药物，先前已用于治疗白血病，但引起了显著的毒副作用，因为它们的靶标也是正常的血细胞功能所必需的。他说：“不同于之前靶定的表观遗传因素，Hhex仅调控一小部分的基因，并且对于正常血细胞是可有可无的。这给我们提供了一个难得的机会，来杀死白血病细胞，而不引起许多副作用。现在我们希望找出使Hhex蛋白发挥作用的关键区域，这将使我们能够设计急需的新药物，来治疗急性髓细胞白血病。”

在过去的一年当中，白血病研究领域涌现出了许多有价值的成果。例如，由加州大学（UC）旧金山分校研究人员带领的一项急性淋巴细胞白血病（ALL）研究，在抗癌策略取得了一个有趣的新转折。研究人员不是抑制一个癌症驱动基因产生的细胞信号——现代靶向治疗最常用的作用方式，而是明显增加癌细胞中的信号，从而导致细胞自我毁灭，并消灭了小鼠疾病模型的急性淋巴细胞白血病，这项研究结果发表在《Nature》杂志(Nature：战胜白血病的新策略)。接下来，《Nature》杂志刊登了哈佛大学和其他研究机构的一项研究，该研究发现，从海绵（sea sponges）中分离、随后在Shair实验室合成的一种分子，可遏止癌细胞的生长，从而为白血病的治疗开辟了新的途径(Nature：海绵提取物攻克白血病)。而就在去年年底，来自华中科技大学同济医学院的研究人员，采用目前热门的基因编辑技术——TALENs，制备了同基因的白血病细胞克隆，并破坏了其中的FLT3基因，相关研究结果发表在Nature子刊《Scientific Reports》(华中科大用基因编辑治疗白血病)。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Acute myeloid leukemia requires Hhex to enable PRC2-mediated epigenetic repression of Cdkn2a
Abstract: Unlike clustered HOX genes, the role of nonclustered homeobox gene family members in hematopoiesis and leukemogenesis has not been extensively studied. Here we found that the hematopoietically expressed homeobox gene Hhex is overexpressed in acute myeloid leukemia (AML) and is essential for the initiation and propagation of MLL-ENL-induced AML but dispensable for normal myelopoiesis, indicating a specific requirement for Hhex for leukemic growth. Loss of Hhex leads to expression of the Cdkn2a-encoded tumor suppressors p16INK4a and p19ARF, which are required for growth arrest and myeloid differentiation following Hhex deletion. Mechanistically, we show that Hhex binds to the Cdkn2a locus and directly interacts with the Polycomb-repressive complex 2 (PRC2) to enable H3K27me3-mediated epigenetic repression. Thus, Hhex is a potential therapeutic target that is specifically required for AML stem cells to repress tumor suppressor pathways and enable continued self-renewal.