Nature发表重要免疫新成果

　　

生物通报道  来自斯坦福Burnham Prebys药物探索研究所(SBP)的科学家们，揭示出了一种独特的泛素连接酶复合物的原子结构。众所周知泛素在蛋白质降解中的作用，近年来人们日益认识到它也在细胞信号传导、DNA修复、抗炎及免疫反应中发挥重要作用。

发表在《自然》（Nature）杂志上的一篇新文章，为针对癌症以及诸如类风湿关节炎、克罗恩病和银屑病等炎症性疾病开发出一类新的药物靶点打开了大门。

论文的主要作者、SBP博士后研究人员Bernhard Lechtenberg说：“我们的新研究揭示了RBR E3连接酶的整个活性结构，在肿瘤学和免疫学中具有显著的治疗意义。我们呈现的三维结构提供了有关这一复合物分子结构的一些新见解，使得我们能够推断出它的运作机制。”

泛素是在机体内帮助调控其他蛋白功能的一种小蛋白。E3连接酶负责执行泛素化作用，在这一过程泛素被附着到底物蛋白上，改变了蛋白的运作方式。

当前有三类E3连接酶，但RBR E3连接酶成员直到最近才因为它对免疫系统起调节作用，成为一类新型的、相对尚未开发的药物发现靶点。

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论文的资深作者、SBP的NCI-指定癌症中心副教授Stefan Riedl博士说：“我们惊讶地发现，我们分析的活化形式E3连接酶HOIP，采用了与其他类型的E3连接酶显著不同的一种方式：一种延伸的方式来附着泛素。这或许是它能够发挥作用激活NF-kB信号通路的关键，NF-kB信号过程已被证实是细胞生存和死亡的一个调控因子，帮助协调了免疫系统。”

“NF-kB是细胞内炎症的一个主要调控因子，人们认为NF-kB激活通过抑制细胞死亡并促进炎症推动了癌症形成。这一研究移除了阻碍利用RBR E3连接酶作为癌症和炎症疾病药物靶点的一个重大技术障碍。”

Riedl说：“下一步我们将继续与我们的生物学和免疫学合作者紧密合作，更全面地了解RBR E3连接酶的调控。”

泛素化修饰是机体一种非常重要的蛋白质翻译后修饰方式，其广泛参与细胞周期、DNA修复、信号转导、转录调控等生物学过程。尤其是E3泛素连接酶，它能特异性识别作用底物，泛素化修饰的特异性就取决于该连接酶，E3泛素连接酶功能异常与恶性肿瘤等多种疾病的病理过程密切相关，近些年受到广泛地关注。

来自浙江大学、中科院动物研究所的研究人员证实，CRL4–DCAF1 E3泛素连接酶通过操控蛋白磷酸酶2A(protein phosphatase 2A, PP2A)降解，控制了卵母细胞减数分裂成熟。这一重要的研究发现发布的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上（延伸阅读：浙江大学Nature子刊揭示泛素化调控新机制 ）。

北京大学医学部的研究人员在国际著名学术期刊《Journal of Biological Chemistry》发表一项重要研究成果，确定了RB蛋白的一个新型E3泛素连接酶NRBE3（延伸阅读：北大杜晓娟、邓宏魁JBC发表新成果 ）。

中科院水生生物研究所“****”肖武汉研究员带领的一项研究，阐释了E3泛素连接酶FBXO32的功能，并凸显了它在肿瘤发生过程中的作用（延伸阅读：水生所****JBC发表新成果 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Structure of a HOIP/E2~ubiquitin complex reveals RBR E3 ligase mechanism and regulation

Ubiquitination is a central process affecting all facets of cellular signalling and function1. A critical step in ubiquitination is the transfer of ubiquitin from an E2 ubiquitin-conjugating enzyme to a substrate or a growing ubiquitin chain, which is mediated by E3 ubiquitin ligases. RING-type E3 ligases typically facilitate the transfer of ubiquitin from the E2 directly to the substrate2, 3. The RING-between-RING (RBR) family of RING-type E3 ligases, however, breaks this paradigm by forming a covalent intermediate with ubiquitin similarly to HECT-type E3 ligases4, 5, 6. The RBR family includes Parkin4 and HOIP, the central catalytic factor of the LUBAC (linear ubiquitin chain assembly complex)7. While structural insights into the RBR E3 ligases Parkin and HHARI in their overall auto-inhibited forms are available……