Science破解线粒体重要谜题

　　

生物通报道  线粒体是我们细胞中的发电站，对生命至关重要。当它们遭受到来自毒物、环境压力或遗传突变的攻击时，细胞会扳开这些发电站，除去受损的部件，将它们重新组装为可用的线粒体。

现在，Salk研究所的科学家们揭示出，细胞以一种意外的方式触发了对威胁产生的这一至关重要的反应，提供了有关线粒体疾病、癌症、糖尿病和神经退行性疾病——尤其是与线粒体功能障碍相关的帕金森病等疾病的一些新见解。这项研究工作发布在1月15日的《科学》（Science）杂志上。

论文的资深作者、Salk研究所分子与细胞生物学实验室主任Reuben Shaw说：“外部的劫掠者进入到线粒体中，这些发电站做出响应细胞会碎裂成较小的碎片。”

在一个普通的人类细胞中，有100-500个线粒体大量生成ATP分子形式的能量，ATP分子就像电池一样能将能量传送至细胞其他的部位。在任何特定的时间，都有一个或两个线粒体发生分裂或融合以周期清除掉受损的元件。但当一种有毒物质（如氰化物或砷）或其他的危险物威胁到线粒体时，就会发生大规模的碎裂。

多年前，研究人员就知道当用一些影响线粒体的药物进行处理时，线粒体会发生这样的碎裂，然而直到现在对于感知这种线粒体损伤的机制及触发这种快速分裂反应的机制，还有一些生物化学细节仍不是很清楚。

了解Promega最受欢迎的激酶分析产品

在这项新研究中，研究小组发现当细胞遭受线粒体损伤时，细胞中心燃油表——AMPK酶会向线粒体发出紧急警报，指示它们分裂成许多微小的线粒体碎片。有意思地是，AMPK可以被广泛使用的糖尿病治疗药物二甲双胍、运动及限制饮食所激活。这些新研究发现表明，一些人之所以能够从这些治疗中受益，有可能是因为它们促进了线粒体健康。

在以往的研究中，Shaw研究小组和其他的研究人员曾揭示AMPK帮助回收了受损的线粒体零件，并向细胞发送了生成新线粒体的信号。但这一快速触发线粒体碎裂的新作用“真的将AMPK置于了线粒体健康及人体长期健康的中心地位，”Shaw说。

进一步的深入研究中，研究人员发现AMPK实际上是对一种线粒体受体——线粒体分裂因子(mitochondrial fission factor , MFF)的两个区域起作用来启动了整个过程。MFF叫来Drp1蛋白，后者结合并像绞索一样环绕线粒体，扭曲并使它发生了分裂。

论文的第一作者之一、Salk研究所助理研究员Erin Quan Toyama说：“我们发现AMPK修饰MFF是MFF将更多Drp1叫至线粒体处的必要条件。没有AMPK发出这一警报，MFF无法叫来Drp1，在受到损伤后就不会有线粒体的新碎片。”

在未来，这一研究小组将着手探讨对于一些特殊的细胞类型而言，这一信号通路具有的其他影响。看看线粒体与AMPK之间的通讯缺陷对不同的组织，尤其是非常依赖于健康线粒体的组织，例如大脑、肌肉和心脏产生的影响。

众所周知，AMPK是一个调控能量稳态的重要激酶，也是一个参与许多细胞信号传导通路的关键蛋白。目前认为，AMPK在包括2型糖尿病、免疫疾病和癌症在内的许多病理状态中都起着重要的调节作用，是转化医学研究的热点。

不久前，来自军事医学科学院、河南大学等处的研究人员证实，AMPK磷酸化RACK1通过推动Atg14L-Beclin 1-Vps34-Vps15复合物形成促进了自噬。这一研究发现发布《Cell Reports》杂志上（延伸阅读：军事医学科学院Cell子刊发表自噬新成果）。

加拿大麦克马斯特大学的研究人员证实，AMPK是在衰老过程中保持肌肉质量和肌肉强度所必需的。相关研究结果发表在最近的Cell子刊《Cell Metabolism》（延伸阅读：Cell子刊：延缓肌肉衰老的关键 ）。

此外，德克萨斯大学MD安德森癌症中心陈俊杰的研究小组发现当细胞缺乏葡萄糖时，会激活AMPK激酶，由此导致YAP失活。而YAP能够调控参与葡萄糖代谢的GLUT3基因。这些结果扩展了对于Hippo信号通路以外YAP调控的认识。提出了YAP的另一个癌症相关功能。这揭示出了葡萄糖代谢和Hippo信号通路之间在组织维持和癌症预防中一种令人兴奋的联系（延伸阅读：陈俊杰教授Nature子刊揭示癌症代谢调控新机制 ）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

E. Q. Toyama, S. Herzig, J. Courchet, T. L. Lewis, O. C. Loson, K. Hellberg, N. P. Young, H. Chen, F. Polleux, D. C. Chan, R. J. Shaw. AMP-activated protein kinase mediates mitochondrial fission in response to energy stress. Science, 2016; 351 (6270): 275 DOI: 10.1126/science.aab4138