华东师范大学Cell子刊发表免疫新成果

　　

生物通报道  来自华东师范大学、耶鲁大学医学院的研究人员证实，11S蛋白酶体亚基PSME3是NF-κB的一个正前馈调控因子，对于在对抗细菌病原体的宿主防御中发挥重要作用。这一研究发现发布在1月14日的《Cell Reports》杂志上。

华东师范大学的王平（Ping Wang）教授、李晓涛（Xiaotao Li）教授及耶鲁大学医学院的Dianqing Wu教授是这篇论文的共同通讯作者。

尽管当前可以获得各种类型的抗生素，细菌感染仍然威胁着全球的公共健康。更好地了解宿主免疫系统感知细菌病原体的机制有可能促成一些新方法来开发抗菌药物。细菌病原体可通过与细胞表面的Toll样模式识别受体互作，来激活各种促炎症细胞因子、杀菌剂和保护宿主免受病原体感染的酶相关的一些信号通路及基因转录，由此引发宿主反应。严密调控这些关键的信号通路对于免疫系统稳态至关重要。否则不适当或过度地激活免疫反应有可能导致诸如传染性休克和自身免疫等炎症性疾病。因此，鉴别出调控炎症反应的调控因子至关重要。

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在这篇新文章中，研究人员报告了在巨噬细胞中一种从前未知的、通过Toll样受体(TLR)配体调控核转录因子κB（nuclear factorκB，NFκB）信号通路的前馈机制。在细菌感染过程中，巨噬细胞中的TLR配体通过NF-κB介导的转录上调了11S蛋白酶体亚基PSME3的表达。PSME3转而通过直接结合和导致NF-κB转录活性的一个负调控因子KLF2失稳定，提高了NF-κB的转录活性。与PSME3在NF-κB调控中发挥这种积极作用，以及NF-κB在对抗细菌感染的宿主防御中起重要作用相一致，造血细胞中缺失PSME3可导致宿主对细菌感染更敏感，同时提高了宿主组织中的细菌负担。

这项新研究鉴别出了PSME3的一个底物，阐明了一个依赖于蛋白水解，而独立于泛素的NF-κB调控机制，其对于宿主防御和天然免疫起重要作用。

NFκB是免疫应答、炎症反应和机体发育过程中的一种关键转录因子，对于多种基因表达的上调起关键作用。它在细胞中的定位与活力受到严格的调控。如果这些调节发生异常，就会导致微生物侵染、自身免疫疾病，发育异常和肿瘤等病理现象。近年来，NFκB的调控机制一直是研究的热点。

由华人科学家王荣福博士领导的一个研究小组，发现了NF-κB信号通路调控的一个关键蛋白：NLRX1蛋白，这一分子有可能在未来成为治疗癌症和传染性疾病的有效分子靶点（延伸阅读：王荣福教授Cell子刊解析NF-κB调控新机制 ）。

2014年，徐安龙（Anlong Xu）教授领导中山大学生命科学学院的研究人员证实，在基底脊索动物中A20/ABIN通过改变泛素化蛋白，介导了NF-κB信号通路抑制。这一研究发现发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上（延伸阅读：中山大学PNAS发表免疫信号调控研究新成果 ）。

2015年，中山大学的宋尔卫（Erwei Song）教授细胞质中鉴别出了一个与NF-κB互作的长链非编码RNA（LncRNA），并证实其可以阻断IκB磷酸化并抑制了乳腺癌转移。研究结果发表在Cancer cell杂志上（延伸阅读：中山大学宋尔卫教授Cancer cell揭示抑癌非编码RNA）。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The 11S Proteasome Subunit PSME3 Is a Positive Feedforward Regulator of NF-κB and Important for Host Defense against Bacterial Pathogens

The NF-κB pathway plays important roles in immune responses. Although its regulation has been extensively studied, here, we report an unknown feedforward mechanism for the regulation of this pathway by Toll-like receptor (TLR) ligands in macrophages. During bacterial infections, TLR ligands upregulate the expression of the 11S proteasome subunit PSME3 via NF-κB-mediated transcription in macrophages……

作者简介：

王平

1997年毕业于复旦大学生命科学学院生物系， 获理学学士学位；2002年7月毕业于中科院上海细胞与生化研究所，获分子细胞生物学博士学位；2003年到2008年先后在美国明尼苏达大学、康地涅克大学及耶鲁大学药学系做博士后研究。2008年7月受聘于华东师范大学， 任教授及博士生导师。2015年2月受聘于同济大学生命科学与技术学院/同济大学转化医学高等研究院任教授及博士生导师。

科研方向: 泛素化修饰与疾病细胞信号传导：
(1) 炎症信号传导：炎性细胞如中性粒细胞发生定向迁移的分子机制；血管内皮细胞在炎症发生中的作用及调控机制；炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附的分子机制；炎症相关重大疾病。
(2) 肿瘤信号传导：肿瘤发生发展及转移中的重要调控蛋白（如AKT/Myc/PTEN/KLFs等）的翻译后修饰如泛素化及类泛素化、磷酸化及乙酰化以及与肿瘤发生的关系。
(3)干细胞信号传导：干细胞干性维持及分化过程中关键蛋白的翻译后修饰如泛素化、磷酸化及乙酰化调控。
(4)药物筛选: 基于泛素化修饰系统的药物筛选。

王平

1997年毕业于复旦大学生命科学学院生物系， 获理学学士学位；2002年7月毕业于中科院上海细胞与生化研究所，获分子细胞生物学博士学位；2003年到2008年先后在美国明尼苏达大学、康地涅克大学及耶鲁大学药学系做博士后研究。2008年7月受聘于华东师范大学， 任教授及博士生导师。
 
科研方向: 细胞信号传导
(1) 炎症信号传导：炎性细胞如中性粒细胞发生定向迁移的分子机制；血管内皮细胞在炎症发生中的作用及调控机制；炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附的分子机制；炎症相关重大疾病。
(2) 肿瘤信号传导：肿瘤发生发展及转移中的重要调控蛋白（如AKT/Myc/PTEN/KLFs等）的翻译后修饰如泛素化及类泛素化、磷酸化及乙酰化以及与肿瘤发生的关系。
(3)干细胞信号传导：干细胞干性维持及分化过程中关键蛋白的翻译后修饰如泛素化、磷酸化及乙酰化调控。

李晓涛

1989 重庆医科大学, M.D
1989-1992 重庆医科大学附属第一医院，住院医师，主治医师。
1992-1995 美国德克萨斯大学生物医学研究院 Research Fellowship
1995-2001 美国UT M.D. Anderson癌症中心Graduate Research Assistant。
2001 美国德克萨斯大学生物医学研究院, M.D. Anderson癌症中心Ph.D.
2001-2005 美国Baylor医学院, Postdoctoral Associate。
2005-2006 美国Baylor医学院, Instructor.
2006-2007．8月 美国Baylor医学院, Assistant Professor.
2007．8月 至今 华东师范大学，教授(目前已全职回华东师范大学工作)
 
科研方向
重点研究方向包括：REGγ与蛋白质降解原理及调控的基础理论研究;REGγ与恶性肿瘤发生发展机制的研究;REGγ的病理生理学;REGγ相关的抗癌药物探索;脊椎动物中REGγ的生物学作用。