糖尿病药物二甲双胍如何抑癌？

　　

生物通报道：二甲双胍是一类双胍类口服降血糖药，特别适合于用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的II型糖尿病，也就是肥胖II型糖尿病。近年来的研究表明二甲双胍与某些抗癌特性有关联，回访调查也表明这种广泛应用的糖尿病药物可以使某些癌症患者受益。但是为何二甲双胍如何能抗击癌症，科学家们至今还不是十分清楚

最近，美国麻省总医院（MGH）的研究人员，发现了“糖尿病药物二甲双胍抑制胰腺癌进展”这种能力背后的一种新机制。他们在《PLOS ONE》杂志上发表的一项研究指出，二甲双胍可降低最常见形式胰腺癌的炎症和纤维化特征。他们在细胞和动物模型以及病人肿瘤样本中的研究结果也表明，这种有益效果可能在超重和肥胖患者中最为普遍。

本文共同资深作者、麻省总医院放射肿瘤学系Steele肿瘤生物学实验室的Dai Fukumura博士指出：“我们发现，二甲双胍可通过抑制胰腺星状细胞的激活，缓解粘连生成——致密结缔组织和肿瘤相关免疫细胞的一种积累，是胰腺癌的一个标志，胰腺星状细胞的作用是通过将免疫细胞重编程为减少炎症而产生细胞外基质。我们还发现，这些影响只有在超重或肥胖的患者中才是显而易见的，这些患者的肿瘤纤维化似乎更强。”

这项研究主要集中在胰腺导管腺癌——胰腺癌最常见的形式，在美国这种疾病每年导致将近40000人死亡。诊断为胰腺癌的患者当中有一半的人属于超重或肥胖，多达百分之80的人患有2型糖尿病或胰岛素抵抗。服用二甲双胍（2型糖尿病的一种常用通用药物）的糖尿病患者，已知患上胰腺癌的风险降低，在患上肿瘤的患者当中，服用该药可能会降低死亡风险。但在当前的研究中，二甲双胍对抗胰腺癌的作用机制尚不清楚，对二甲双胍反应的潜在生物标志物尚没有报道。

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在这项研究中，研究人员首先发现，与那些没有服用糖尿病药物的患者相比，在服用二甲双胍的超重或肥胖患者中，透明质酸（细胞外基质的一种成分）的水平降低了百分之30。在胰腺癌的肥胖动物模型中，那些服用二甲双胍的动物，透明质酸和胶原蛋白-1的表达下降，具有更少活化的胰腺星状细胞（PSC）。在人工培养细胞中的研究，鉴定了二甲双胍降低PSCs产生透明质酸和胶原蛋白-1、并阻止肿瘤相关巨噬细胞（可增加炎性环境）招募的信号转导通路。

在肥胖小鼠模型中，研究人员发现，二甲双胍治疗可使肿瘤相关巨噬细胞的水平降低百分之60，并使参与肿瘤组织细胞外基质重建的一些基因的表达降低。接受二甲双胍治疗动的物肿瘤细胞，在上皮间质转变（EMT）这个细胞特征的转移相关变化、以及总体转移水平上也有所减少。二甲双胍对肿瘤产生的这些影响，似乎不依赖于药物对代谢途径（参与糖代谢和体重）的影响。

本文共同资深作者、Steele实验室主任Rakesh K. Jain指出：“目前，有200项临床试验正在在糖尿病和非糖尿病患者中进行，以探究二甲双胍对肿瘤的影响。了解二甲双胍对胰腺癌和其他癌症的影响背后的机制，可以帮助我们识别某些生物标志物——如病人体重和肿瘤纤维化增强，用来识别最能从二甲双胍治疗受益的患者。”

关于二甲双胍如何能抗击癌症，科学家们进行了大量的调查研究。在2014年3月份，在著名期刊《Nature》杂志发表的一项研究中，来自美国Whitehead研究所的科学家们致力于解开这一谜团，他们确定了一条重要的线粒体信号通路，可使得癌细胞能够在低葡萄糖环境中存活。通过寻找这一信号通路发生缺陷，或者葡萄糖利用受损的癌细胞，科学家们可以预测哪些肿瘤将会对已知抑制这一线粒体信号通路的糖尿病药物敏感。（Nature解开糖尿病药物抗癌之谜）在2014年1月27日，知名杂志《PNAS》也发表了日本冈山大学的一项研究，发现二甲双胍能增加CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的数量，从而阻止了之后CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的免疫耗尽，表现出了对小鼠的肿瘤的一种抗癌效应。（PNAS：糖尿病药物的免疫抗癌作用）

更让人称奇的是，有科学家指出，二甲双胍居然还有抗衰老的效果。有研究显示，二甲双胍可以使线虫和小鼠健康长寿。还有数据表明，二甲双胍在糖尿病患者中延缓了心脏病、癌症、认知衰退和死亡。2015年7月，美国阿尔伯特爱因斯坦医学院的科学家想美国FDA提交申请，开展研究二甲双胍抗衰老的临床试验。（Nature新闻：衰老是种病，得治）

我们期待着，随着科学家们进一步的研究，这种经典的糖尿病药物，将不仅成为很多糖尿病患者的首选口服降糖药，而且还会转战抗癌、抗衰老以及其他科学领域大展身手。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Metformin Reduces Desmoplasia in Pancreatic Cancer by Reprogramming Stellate Cells and Tumor-Associated Macrophages
Abstract
Background
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is a highly desmoplastic tumor with a dismal prognosis for most patients. Fibrosis and inflammation are hallmarks of tumor desmoplasia. We have previously demonstrated that preventing the activation of pancreatic stellate cells (PSCs) and alleviating desmoplasia are beneficial strategies in treating PDAC. Metformin is a widely used glucose-lowering drug. It is also frequently prescribed to diabetic pancreatic cancer patients and has been shown to associate with a better outcome. However, the underlying mechanisms of this benefit remain unclear. Metformin has been found to modulate the activity of stellate cells in other disease settings. In this study, we examine the effect of metformin on PSC activity, fibrosis and inflammation in PDACs.

Methods/Results
In overweight, diabetic PDAC patients and pre-clinical mouse models, treatment with metformin reduced levels of tumor extracellular matrix (ECM) components, in particular hyaluronan (HA). In vitro, we found that metformin reduced TGF-ß signaling and the production of HA and collagen-I in cultured PSCs. Furthermore, we found that metformin alleviates tumor inflammation by reducing the expression of inflammatory cytokines including IL-1β as well as infiltration and M2 polarization of tumor-associated macrophages (TAMs) in vitro and in vivo. These effects on macrophages in vitro appear to be associated with a modulation of the AMPK/STAT3 pathway by metformin. Finally, we found in our preclinical models that the alleviation of desmoplasia by metformin was associated with a reduction in ECM remodeling, epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) and ultimately systemic metastasis.

Conclusion
Metformin alleviates the fibro-inflammatory microenvironment in obese/diabetic individuals with pancreatic cancer by reprogramming PSCs and TAMs, which correlates with reduced disease progression. Metformin should be tested/explored as part of the treatment strategy in overweight diabetic PDAC patients.
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