陈竺院士、任瑞宝教授国际期刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自上海交通大学的研究人员在新研究中探讨了，棕榈酰化（palmitoylation）和KIKK膜靶向模体（membrane-targeting motif）在致癌KRAS4A驱动的白血病生成中所起的作用。研究结果发布在《Journal of Hematology & Oncology》杂志上。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈竺（Zhu Chen）院士及任瑞宝(Ruibao Ren)教授是这篇论文的共同通讯作者。陈竺院士的主要研究方向是白血病靶向治疗相关的分子调控网络，研究基于分子机制的疾病预防、诊断和治疗的新途径，从根本上探索白血病靶向干预策略。任瑞宝教授的主要研究方向为肿瘤靶点鉴定，肿瘤靶向药物筛选及研发。

RAS小GTP酶在信号传导中发挥分子开关作用，调控了细胞增殖、生存及分化。当与GTP结合时，RAS蛋白可通过参与RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT等许多的效应器信号通路调节各种细胞过程。哺乳动物RAS家族包含三种RAS基因，编码了4种高度同源的蛋白：HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B。后两者是只有羧基端相异的选择性剪接异构体。在癌症中常可见到RAS信号通路异常激活。在RAS基因中，KRAS突变发生最频繁，占RAS突变的85%，其次是NRAS (12 %)。HRAS突变相对少见(3 %)（延伸阅读：Nature子刊惊人发现：抑癌的snoRNA分子 ）。

尽管已开展了30多年的深入研究，RAS突变癌症仍然是最难治的癌症，其耐受当前的靶向治疗。对KARS突变癌症的许多研究都是将焦点放在KRAS4B上，因为研究证实KRAS4B转录物更加丰富。然而，由于大多数致癌突变都发生在RAS的G结构域上。在KRAS4A和KRAS4B中G结构域完全相同，KRAS4A应该也会在KRAS突变癌症中激活。尽管KRAS4A并非小鼠发育的必要条件，越来越多的证据表明KRAS4A/4B比值改变有可能与肺腺癌及大肠腺癌的进展有关，KRAS4A在肺癌中起重要作用。此外，近期的一项研究揭示出KRAS4A剪接变异体在人类癌症中广泛表达。因此，在开发有效抗癌疗法的过程中应该考虑两种KRAS异构体。

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在以往的研究中，任瑞宝教授曾证实棕榈酰化是NRAS白血病生成的必要条件，表明靶向RAS棕榈酰化或许是NRAS相关癌症的一种有效疗法。但目前尚不清楚棕榈酰化在KRAS4A肿瘤发生中所起的作用。

在这项新研究中，研究人员比较了棕榈酰化对致癌NRAS和KRAS4A的信号传导及致白血病潜力的影响。他们证实KRAS4A在人类白血病细胞系及KRAS突变的AML细胞中表达，致癌KRAS4A棕榈酰化位点突变可显著破坏它的致白血病潜力。但不同于NRAS，棕榈酰化缺陷的KRAS4A仍然能够在小鼠中诱导白血病，不过有着更长的潜伏期。利用NRAS/KRAS4A融合质粒，他们发现KRAS4A的KIKK模体促成了KRAS4A的转化活性。棕榈酰化位点及KIKK模体突变会破坏致癌KRAS4A在小鼠中诱导白血病的能力。

这些研究结果表明，靶向RAS棕榈酰化的治疗方法或许可以有效治疗KRAS4A相关恶性肿瘤，干扰KIKK膜靶向模体可以增强这种治疗的疗效。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Roles of palmitoylation and the KIKK membrane-targeting motif in leukemogenesis by oncogenic KRAS4A

We have previously shown that palmitoylation is essential for NRAS leukemogenesis, suggesting that targeting RAS palmitoylation may be an effective therapy for NRAS-related cancers. For KRAS-driven cancer, although much research has been focused on the KRAS4B splice variant, which does not undergo palmitoylation, KRAS4A has recently been shown to play an essential role in the development of carcinogen-induced lung cancer in mice and to be widely expressed in human cancers. However, the role of palmitoylation in KRAS4A tumorigenesis is not clear.

作者简介：

陈竺

上海交通大学系统生物医学研究院院长，上海血液学研究所名誉所长，国家人类基因组南方研究中心主任。中国科学院院士，发展中国家科学院院士，美国科学院和美国医学科学院外籍院士，欧洲艺术、科学和人文学院外籍院士，欧洲科学院外籍院士，法国科学院外籍院士，香港医学专科学院荣誉院士，英国医学科学院荣誉院士，德国马普学会分子遗传研究所外籍会员。1981年获上海第二医科大学(现上海交通大学医学院)硕士学位，1989年获法国巴黎第七大学博士学位。在包括Nature、Nature Genetic、Science在内的国际一流刊物发表论文300多篇。获国家自然科学二等奖、****成就奖一等奖等多个国内重要奖励及法国全国抗癌联盟卢瓦兹奖等国际奖项。本研究组突出“转化医学研究”的优势，以整合系统生物医学的理念为指导，应用最新科技手段，研究白血病靶向治疗相关的分子调控网络，研究基于分子机制的疾病预防、诊断和治疗的新途径，从根本上探索白血病靶向干预策略。

任瑞宝

中组部****特聘专家，上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海血液研究所常务副所长，研究员，上海交通大学晨星讲席教授。 1983年在北京医学院获医学学士学位，86年获医学硕士学位，1992年在美国哥仑比亚大学获哲学博士学位，毕业时获优秀研究生院长奖。1992年至1994年在洛克菲勒大学诺贝尔奖获得者David_Baltimore 实验室做博士后研究。1994年就职于布兰戴斯大学。历任布兰戴斯大学终生教授，生物系联席系主任，美国国家卫生研究院血液学项目评审委员会委员，白血病及淋巴瘤协会评审委员会委员，美国国防部CML项目评审委员会主席。长期从事信号转导、白血病分子生物学、肿瘤转化医学研究在《Cell》, 《Nature》, 《Science》， 《Genes & Development》， 《PNAS》， 《Blood》， 《MCB》, 《Cancer Research》等重要学术期刊发表60余篇论文。 发表在《Science》杂志上的一篇论文曾在全世界论文引用次数最多的十篇论文中排名第三。先后获美国肿瘤协会, 美国 March of Dimes, Basil O’Connor 和白血病及淋巴瘤协会学者奖。现任美国生物化学杂志（JBC）编委，美国血液与肿瘤学杂志（JHO）常务副主编，医学前沿编委及北京大学学报医学版特邀编委。2012年获得国家自然科学基金重点项目和上海市学科带头人计划项目。本研究组主要研究兴趣是肿瘤发生发展的分子生物学机制、肿瘤靶点鉴定及靶向治疗研究。研究方向： 1. 利用分子生物学、生物化学方法及实验动物进行癌基因的功能研究和肿瘤靶点鉴定； 2. 利用高通量生物学筛选平台进行药靶鉴别和新药筛选研究； 3. 肿瘤化学生物学研究。 4. 抗肿瘤小分子新药研发。