中科院、上海交大Nature子刊发表免疫新成果

　　

生物通报道  来自中科院生物物理研究所、上海交通大学的研究人员证实，IRTKS通过PCBP2 SUMO化 (SUMOylation)介导的MAVS降解负向调控了抗病毒免疫。这一研究发现发布在9月8日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

中科院生物物理研究所范祖森(Zusen Fan)研究员和上海交通大学的韩泽广(Ze-Guang Han)教授是这篇论文的共同通讯作者（延伸阅读：范祖森Nature子刊发布癌症干细胞重要发现 ）。

先天免疫是宿主对抗入侵微生物的第一道防线。先天免疫系统利用了生殖系编码（germline-encoded）的模式识别受体（PRR），包括膜结合Toll样受体（TLRs）和RIG-I样受体（RLRs）来检测外源病原体入侵。宿主PRRs3可以识别源自细菌和病毒元件的病原相关分子模式(PAMP)。所有的RLRs都包含一个DEAD/H-box RNA解螺旋酶结构域与dsRNA结合。RNA病毒感染的感应蛋白RIG-I和MDA5包含一个N-端串联CARD结构域，这一结构域对于启动I型干扰素(IFN)分泌至关重要。一旦与病毒RNA结合，RIG-I和MDA5会发生构象改变激活另一个接头蛋白：线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS，也称作为VISA, IPS-1和CARDIF)。随后MAVS激活IRF3和NF-κB生成I型IFNs和其他的细胞因子，进一步激活适应性免疫并限制感染。

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为了让宿主免于过度炎症造成的损伤，需要严格调控抗病毒信号清除侵入病原体。鉴于MAVS协调了来自两个独立中心PRRs的信号，细胞利用了各种机制来调节MAVS，包括蛋白质间互作，改变线粒体动态及翻译后修饰。近期，又报道了一些MAVS的负调控因子。其中，宿主RNA结合蛋白PCBP2最初被确定与宿主细胞mRNA稳定性和细胞mRNAs翻译调控有关。在病毒感染过程中，PCBP2可以结合MAVS，促进了AIP4介导的MAVS1降解。内源性PCBP2主要定位在细胞核中，但在病毒感染时它可以重定位于细胞质中启动MAVS降解。

IRSp53/MIM家族成员IRTKS在质膜突起形成中起着至关重要的作用。有研究报告，IRTKS直接介导了肌动蛋白丝（actin filament）聚集，启动了细菌感染时病原体驱动的肌动蛋白基座（pedestal）形成。此外，IRTKS还可以响应胰岛素刺激磷酸化。IRTKS缺陷可导致胰岛素耐受。而胰岛素耐受有可能与一些临床感染和免疫调控有关。然而目前对于IRTKS是否参与调控了先天免疫仍不清楚。

在这篇文章中，研究人员证实IRTKS缺陷可增强对RNA病毒的先天免疫反应。IRTKS介导对抗病毒感染的抑制依赖于RIG-I-MAVS信号通路。在病毒感染过程中IRTKS招募E2连接酶SUMO化细胞核中的PCBP2，导致PCBP2易位到细胞质。SUMO化的PCBP2与MAVS结合启动了它降解，导致了抗病毒反应下调。

由此，新研究证实IRTKS充当了过度炎症的一个负调控因子。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

IRTKS negatively regulates antiviral immunity through PCBP2 sumoylation-mediated MAVS degradation

RNA virus infection is recognized by the RIG-I family of receptors that activate the mitochondrial adaptor MAVS, leading to the clearance of viruses. Antiviral signalling activation requires strict modulation to avoid damage to the host from exacerbated inflammation. Insulin receptor tyrosine kinase substrate (IRTKS) participates in actin bundling and insulin signalling and its deficiency causes insulin resistance……

作者简介：

范祖森

1998年获上海交通大学医学院免疫学博士学位，之后到美国哈佛大学医学院从事博士后研究，于2003年晋升为哈佛大学医学院讲师。2004年入选中国科学院“****”研究员回国工作，2005年国家“杰出青年”科学基金获得者，2006年入选“新世纪百千万人才工程”国家级人才。2008年院“****”终期考核优秀。2010年享受“国务院特殊津贴”专家。范祖森课题组从事免疫细胞发育分化、肿瘤干细胞、肿瘤靶标发现与肿瘤个体化治疗等领域的研究，主要研究方向为免疫细胞谱系建立的信号转导、抗肿瘤免疫机制、肿瘤干细胞鉴定及干预机制、肿瘤新靶标的鉴定与肿瘤靶向药物研发等，课题组经过多年的研究积累业已形成优秀的研究平台和良好的科研文化氛围，在肿瘤免疫与肿瘤治疗领域培养出一支优秀的科研团队。以第一及通讯作者在Cell、Cell Stem Cell、Nature Immunology、EMBO J、Curr Opin Immunol、Blood、Cell Death Differ、Stem Cells、MCB、J Immunol、 JBC等国际权威学术期刊发表论文30余篇。

韩泽广

教育部****奖励计划特聘教授、国家杰出青年基金获得者、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、国家科技部“973”项目首席科学家、瑞金医院研究员、国家人类基因组南方研究中心省部共建健康与卫生重点实验室（基地）常务副主任、主任助理、功能基因组部主任。

1964年1月生；1998年7月于上海交通大学医学院获博士学位；2002年任研究员并先后任国家人类基因组南方研究中心主任助理、功能基因组部主任和省部共建健康与卫生重点实验室（基地）常务副主任。现为国际学术期刊BMC Bioinformatics副主编、THE OPEN PARASITOLOGY JOURNAL、The Open Systems Biology Journal、American Journal of Translational Research编委以及《科学通报》特约编辑。