Science揭示细胞癌变的推手

　　

生物通报道  一个已知发挥作用将正常细胞分子内容物输入输出各种胞内区室的蛋白质，可通过刺激一条关键的生长控制信号通路让这些细胞发生癌变。

通过对PI3K/AKT信号通路（这一信号通路可促进细胞生存、生长与增殖，在癌细胞中高度活化）进行大规模搜索，Whitehead研究所和纪念斯隆凯特琳癌症中心的研究人员证实RAB35蛋白参与了致癌过程。这些研究结果发布在《科学》（Science）杂志上（延伸阅读：中山大学Nature子刊揭示癌症miRNA ）。

论文的第一作者、Whitehead研究所David Sabatini实验室前研究生Douglas Wheeler说：“大多数肿瘤都能设法开启这一信号通路，但在许多肿瘤和细胞系中并不总是存在可以解释PI3K/AKT激活的突变。在这里我们调查了这一信号通路的新调控因子。发现野生型RAB35在the PI3K/AKT通路信号传导中发挥重要作用，突变的RAB35可以激活PI3K/AKT信号，将正常细胞转变为癌细胞。”

Wheeler和合作者们通过RNA干扰(RNAi)筛查搜索调控这一信号通路的基因发现了RAB35。筛查不仅发现了多个已知信号通路调控因子，也指出了几个从前没有牵连的基因。研究人员随后将这些新入选基因与人类癌症中突变基因的数据库进行了比较。这样的排序将范围从开始的近7,500个候选基因缩小到了26个感兴趣的调控因子。

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分析剩余怀疑对象报道的细胞功能指向了所谓的RAB蛋白家族，这一蛋白质家族已知调控了细胞内蛋白质运输，由此研究人员怀疑异常的运输是否有可能促成了癌症发生。由于在一些人类肿瘤中发现了RAB35的突变形式，其从这组蛋白中显露出来。通过一系列的实验，研究人员确认了RAB35的作用，确立了消除这一蛋白可以抑制AKT磷酸化及PI3K信号通路活性，表明RAB35是激活PI3K/AKT信号的必要条件；人类癌症中表达突变RAB35的细胞在体外可以激活PI3K/AKT信号通路，将正常细胞转变为癌细胞。

Wheeler认为在人类癌症中报道的RAB35突变相对少见，当它们存在于肿瘤中时有可能就是真正的“驱动”突变。此外，他强调突变RAB35促成癌症发生的确切方式——通过改变某些生长因子受体通过细胞膜移动到胞内区室中，来激活一个关键的信号通路——特别的有趣。

Wheeler说：“这一机制是引人注目的。在这种情况下，RAB35内化受体导致了该信号通路组成性激活。这表明，失调的膜运输有可能在癌症发生中起重要作用。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Identification of an oncogenic RAB protein

In an shRNA screen for genes that affect AKT phosphorylation, we identified the RAB35 small GTPase—a protein previously implicated in endomembrane trafficking—as a regulator of the PI3K pathway. Depletion of RAB35 suppresses AKT phosphorylation in response to growth factors, whereas expression of a dominant active GTPase-deficient mutant of RAB35 constitutively activates the PI3K/AKT pathway. RAB35 functions downstream of growth factor receptors and upstream of PDK1 and mTORC2 and co-purifies with PI3K in immunoprecipitation assays. Two somatic RAB35 mutations found in human tumors generate alleles that constitutively activate PI3K/AKT signaling, suppress apoptosis, and transform cells in a PI3K-dependent manner. Furthermore, oncogenic RAB35 is sufficient to drive PDGFRα to LAMP2-positive endomembranes in the absence of ligand, suggesting there may be latent oncogenic potential in dysregulated endomembrane trafficking.