中山大学Cell Stem cell发布表观遗传重要成果

　　

生物通报道  来自中山大学生命科学学院、Baylor医学院的研究人员证实，在DNA低甲基化时Daxx/Atrx复合物通过促进H3K9三甲基化（H3K9me3）保护了串联重复元件（Tandem Repetitive Elements）。这一重要的研究发现发布在9月3日的《细胞干细胞》（Cell stem Cell）杂志上。

论文的通讯作者是中山大学生命科学学院院长松阳洲（Zhou Songyang）教授。在过去的十多年，松阳洲教授在分子细胞学领域的研究中做出了独创性的贡献。他对人体细胞端粒调节机理和胚胎干细胞的蛋白组学和功能性的研究处于国内外相关领域的前沿

DNA甲基化是哺乳动物体细胞生长及存活的必要条件，受到从头DNA甲基转移酶DNMT3a/3b及维持型DNA甲基转移酶DNMT1的严密调控。DNA甲基化可以抑制基因转录，促进形成紧密失活的染色质或异染色质来保护基因组完整性和稳定性。

端粒和着丝粒一类的重复元件定位在一些特定的区域，对于维持染色体的结构和完整性起至关重要的作用。这些序列调控异常与基因失稳及一些人类疾病直接相关。其他的一些重复元件如包含反转录转座子的长末端重复序列(LTRs)（或内源性逆转录病毒[ERVs])则散布于基因组。越来越多的证据表明，这些序列有能力促成恶性转化。研究证实，正常情况下通过DNA甲基化和组蛋白修饰等染色体维持机制积极抑制了ERVs，这些机制遭到破坏会造成严重的后果，导致一些人类疾病及癌症。

有意思的是，胚胎干细胞(ESCs)可以容忍整体缺失DNA甲基化。在一些特异的发育阶段哺乳动物基因组DNA会经历程序性全基因组去甲基化（延伸阅读：顶级科学家张毅Nature子刊表观遗传学新文章）。尽管存在重复元件去抑制的风险，这样的全基因组DNA去甲基化却不会导致基因组失稳，表明有其他的控制机制确保了基因组完整性和稳定性。

SWI/SNF样染色质重塑蛋白ATRX与转录共抑制因子DAXX可以形成一种复合物。近期的一些研究发现，DAXX/ATRX复合物与DNA甲基化之间有关联。DAXX可充当分子伴侣使得组蛋白H3变异体H3.3能够与染色质结合。在小鼠中敲除Daxx或Atrx均可导致胚胎致死。以往的研究证实，DAXX和ATRX可以定位在体细胞及ESCs的臂间异染色质和端粒上。一些全基因组测序研究表明，ATRX靶区域（例如启动子和富含GC的串联重复序列）富含CpG二核苷酸。尤其，ATRX可结合到H3K9me3转录沉默的臂间异染色质区域。ATRX突变可导致rDNA、亚端粒重复序列等重复序列DNA甲基化发生改变。然而当前对于DAXX和DAXX-ATRX复合物在这些过程中的确切作用仍不是很清楚。

欢迎索取QIAGEN甲基化分析产品的更多资料

在这篇新文章中研究人员采用全基因组结合与转录分析，证实Daxx和Atrx显示不同的基因组分布模式，但它们都优先结合到野生型小鼠ESCs中串联重复元件上。整体DNA低甲基化可进一步促进招募Daxx/Atrx到包括反转录转座子和端粒等串联重复序列上。在基因组低甲基化的细胞中敲落Daxx/Atrx可以加剧重复元件转录水平异常去抑制及端粒功能失常。机制研究证实，Daxx/Atrx介导的抑制似乎与招募Suv39h及H3K9三甲基化有关。

新研究由此证实，在DNA甲基化处于低水平时Daxx和Atrx通过沉默重复元件保护了基因组。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Daxx/Atrx Complex Protects Tandem Repetitive Elements during DNA Hypomethylation by Promoting H3K9 Trimethylation

In mammals, DNA methylation is essential for protecting repetitive sequences from aberrant transcription and recombination. In some developmental contexts (e.g., preimplantation embryos) DNA is hypomethylated but repetitive elements are not dysregulated, suggesting that alternative protection mechanisms exist. Here we explore the processes involved by investigating the role of the chromatin factors Daxx and Atrx……

作者简介：

松阳洲

男，中山大学生命科学大学院院长，教授，博士导师。 美国Baylor医学院生化和分子生物学系终身教授，分子药物研发主任，RNAi 中心主任，Huffington 衰老和细胞分子生物学中心，干细胞和新生医学中心及Dan L. Duncan肿瘤中心研究员。在过去的十多年，松阳洲教授在分子细胞学领域的研究中做出了独创性的贡献。他对人体细胞端粒调节机理和胚胎干细胞的蛋白组学和功能性的研究处于国内外相关领域的前沿。

研究方向
干细胞生长与分化， 肿瘤生长和人体衰老机制； 细胞端粒的结构、端粒蛋白的功能与作用机理，信号传导网络，DNA 损伤与修复，蛋白质间相互作用以及功能基因的高通量筛选和鉴定。

简历
1990年获广州中山大学生物化学理学学士学位，1995年获美国波士顿塔夫兹大学生命医学学院分子和细胞生理学博士学位， 1995年到1998年先后在哈佛大学医学院细胞生物学系和麻省理工学院（MIT)生物系做博士后工作。1998年在美国贝勒医学院生化和分子生物学系任助理教授。2004年晋升为终身副教授，2008年晋升为生化和分子生物学系终身教授。同时担任贝勒医学院药学系教授，高通量实验中心主任，兼Huffington衰老和细胞分子生物学中心，干细胞和新生医学中心及D.L. Duncan肿瘤中心研究员。2009年就任中山大学生命科学学院院长。

已发表论文和论著达80篇，在Nature, Science, Cell, PNAS, Nature Cell Biology, NSMB, Molecular Cell等影响因子大于10的期刊上发表论文逾20篇；总引用次数超过7500次。

荣誉
曾荣获Scientist报年度最佳论文奖和Cell杂志30年最佳30篇文章奖，Irvington Institute Postdoctoral Fellowship, Ellison New Scholar，American Cancer Society Scholar与Leukemia and Lymphoma Society Scholar等荣誉。担任Science, Nature, Cell, PNAS和JBC等国际刊物的审稿人。