癌症研究泰斗Nature惊人成果：癌症干细胞起源新学说

　　

生物通报道  Robert A.Weinberg身上笼罩着一道道绚丽的光环：美国科学院院士，世界着名的Whitehead研究所创始人之一，他曾发现了第一个人类癌基因Ras和第一个抑癌基因Rb，他的一系列杰出研究工作已经成为肿瘤研究领域乃至整个医学生物学领域的重要里程碑。Weinberg是世界上论文被引用最多的科学家之一，他至少有20篇论文引用次数达上千次（延伸阅读：癌症研究泰斗Cell等三篇论文撤稿 ）。

在近期的一项新研究中，Weinberg与华人学者叶欣（Xin Ye，音译）博士及研究小组成员证实，在乳腺中癌症干细胞和正常干细胞起源于不同的细胞类型，它们接入了不同但相关的干细胞程序。这些干细胞程序之间的差异非常显著，未来的治疗或许可以利用这些差异。这一重大的研究发现发布在9月2日的《自然》（Nature）杂志上。

致命的肿瘤起始细胞（tumor-initiating cell）可在全身种植转移灶，导致患者癌症复发。然而，对于这些肿瘤起始细胞是否可以被称作为干细胞，尤其是癌症干细胞一直存在争议。问题并不仅仅在于语义——这一称呼表明了科学家们对于这些细胞身份和内部运作的理解。

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Weinberg说：“在乳腺环境中，我们的研究第一次确立了正常干细胞程序与癌症干细胞程序之间的联系。在其他的上皮组织中可能会略有不同，但至少在乳腺中可以坚决确定这种关系，乳腺看来似乎可作为其他上皮组织非常好的模型。肿瘤起始细胞实际上就是癌症干细胞，但癌症干细胞并非起源于正常干细胞。”

在以往的研究中，Weinberg实验室证实癌症干细胞出现在上皮间质转化（EMT）之后，EMT赋予了细胞种植新肿瘤所需的运动性和适应性。EMT还赋予了这些细胞抵抗标准化疗的能力。

在当前的研究中，论文的主要作者、Weinberg实验室高级研究助理叶欣利用小鼠模型显示了在正常和癌变乳腺中哪些细胞表达相关主控调节因子Snail和Slug，后两者赋予了乳腺细胞干细胞样性状。Slug本身尤其能够强有力地诱导与高分期侵袭性癌症相关的“间质”细胞性状。

叶欣确定了在乳腺内不同组织层中表达及受到这些主控调节因子影响的不同细胞类型。调控乳房组织中腺体重建活性的Slug，在乳腺导管“基底层”的正常干细胞中高水平表达。Snail因子最早是在果蝇胚胎发育背景下被发现，在这里叶欣发现乳腺导管管腔层肿瘤起始细胞表达了Snail。Snail能够赋予癌细胞侵袭性状，而在正常水平表达时Slug无法做到这一点。

Weinberg说：“Snail阳性癌症干细胞与正常干细胞起源于不同的细胞群。正常干细胞定位在乳腺导管的一层；癌症干细胞出现在另一层。这意味着癌症干细胞并非源自正常干细胞。这是一个反复讨论的热点，现在最终获得了证据！”

这些有关癌症干细胞起源及正常和癌细胞之间差异的基本认识，可以为开发出新的癌症疗法提供线索。

叶欣说：“我们开始认识到，在正常和癌症环境下许多的事物受到差异调控。不必一定是癌症干细胞和正常干细胞——两者确实有所不同。如果我们能够更好地了解这些差异，我们就有更好地机会来治疗这种疾病。”

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Distinct EMT programs control normal mammary stem cells and tumour-initiating cells

Tumour-initiating cells (TICs) are responsible for metastatic dissemination and clinical relapse in a variety of cancers1, 2. Analogies between TICs and normal tissue stem cells have led to the proposal that activation of the normal stem-cell program within a tissue serves as the major mechanism for generating TICs3, 4, 5, 6, 7. Supporting this notion, we and others previously established that the Slug epithelial-to-mesenchymal transition-inducing transcription factor (EMT-TF), a member of the Snail family, serves as a master regulator of the gland-reconstituting activity of normal mammary stem cells, and that forced expression of Slug in collaboration with Sox9 in breast cancer cells can efficiently induce entrance into the TIC state8. However, these earlier studies focused on xenograft models with cultured cell lines and involved ectopic expression of EMT-TFs, often at non-physiological levels. Using genetically engineered knock-in reporter mouse lines, here we show that normal gland-reconstituting mammary stem cells9, 10, 11 residing in the basal layer of the mammary epithelium and breast TICs originating in the luminal layer exploit the paralogous EMT-TFs Slug and Snail, respectively, which induce distinct EMT programs. Broadly, our findings suggest that the seemingly similar stem-cell programs operating in TICs and normal stem cells of the corresponding normal tissue are likely to differ significantly in their details.