华人学者Cell：靶向“上瘾”的肿瘤

　　

生物通报道  发表在《细胞》（Cell）杂志上的一项研究发现，可能会为罹患侵袭性乳腺癌类型、当前少有治疗选择的患者带来更好的治疗方法。来自哈佛医学院、Dana-Farber癌症研究所的科学家们发现了这些癌细胞中可以被靶向抑制剂利用的分子弱点。

尽管三阴性乳腺癌细胞遗传复杂，由许多不同的突变所驱动，科学家们报告称发现它们都对主要调控因子CDK7控制下的一群基因“上瘾”。

当研究人员用一种设计化合物来阻断CDK7时，它快速地杀死了实验室中以及接种了患者肿瘤组织的小鼠体内的三阴性乳腺癌细胞。这显示出了这些癌细胞对于CDK7信号缺失的敏感性，CDK7信号通过重要的基因群导致了癌细胞的恶性行为。

论文的共同资深作者、哈佛医学院生物化学和分子药理学副教授赵瑾（Jean Zhao）说：“单个药物能在三阴性乳腺癌中显示这样的疗效，真是太不可思议了。CDK抑制剂代表了针对这一癌症亚型一种高度有前景的疗法。”

研究人员利用共同资深作者、哈佛医学院生物化学与分子药理学教授Nathanael Gray实验室近期开发的一种抑制剂化合物THZ1以及半衰期更长的改良版本THZ2来靶向了CDK7分子。赵瑾说，这些实验结果提供了概念证明：如何来攻击不易受当前精确靶向药物影响的三阴性乳腺癌。

大约15-20%的乳腺癌是三阴性乳腺癌，它们缺乏推动大多数乳腺癌的雌激素受体、孕酮受体或过度的HER2/neu信号。因此，它们不会对激素阻断药物或曲妥珠单抗（赫赛汀）产生反应（延伸阅读：刘澎涛博士Nature子刊发现新乳腺癌基因 ）。

三阴性乳腺癌还具有高度的侵袭性。它们往往发现于年轻妇女和非裔美国妇女中。大多数由突变BRCA1基因导致的乳腺癌都是三阴性乳腺癌或密切相关类型基底细胞样乳腺癌。

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与许多癌症不同的是，三阴性乳腺癌的生长不是由一个或两个可以治疗靶向的遗传突变所驱动。相反，这些肿瘤具有高度异质性：组成细胞有着广泛的、彼此不同遗传作恶者，无法追逐单个主脑人物。

尽管这些细胞复杂，赵瑾和同事们推测它们都利用了一种共同的机制来读取基因中的DNA指令，通过让这一过程的一个关键主控因子丧失功能，或许就可以阻断这一称作为转录程序的机制。结果表明，这一调控因子CDK7如此的至关重要，敲除它即可抑制三阴性乳腺癌的生长和生存，但对由激素推动的其他乳腺癌细胞无此效应。

研究人员证实，尽管健康体细胞也利用CDK7来实现转录，CDK7抑制剂选择性发挥作用不会造成毒性作用。研究人员说，三阴性乳腺癌细胞对CDK7功能如此敏感，可以减少这一蛋白来阻止癌症且不会损害健康细胞。

发现一种遗传异质性的癌症依赖于一个共同的转录程序，或许对于其他的难治癌症也具有重要意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

CDK7-Dependent Transcriptional Addiction in Triple-Negative Breast Cancer

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a highly aggressive form of breast cancer that exhibits extremely high levels of genetic complexity and yet a relatively uniform transcriptional program. We postulate that TNBC might be highly dependent on uninterrupted transcription of a key set of genes within this gene expression program and might therefore be exceptionally sensitive to inhibitors of transcription. Utilizing kinase inhibitors and CRISPR/Cas9-mediated gene editing, we show here that triple-negative but not hormone receptor-positive breast cancer cells are exceptionally dependent on CDK7, a transcriptional cyclin-dependent kinase. TNBC cells are unique in their dependence on this transcriptional CDK and suffer apoptotic cell death upon CDK7 inhibition. An “Achilles cluster” of TNBC-specific genes is especially sensitive to CDK7 inhibition and frequently associated with super-enhancers. We conclude that CDK7 mediates transcriptional addiction to a vital cluster of genes in TNBC and CDK7 inhibition may be a useful therapy for this challenging cancer.