Science：癌症免疫疗法获得重要进展

　　

生物通报道：T细胞是人体内的重要免疫细胞。它们起源于骨髓，在胸腺内分化成熟，是机体抵御入侵者和癌细胞的主力军。

T细胞疗法在癌症治疗方面很有潜力，但副作用可能非常严重。为此，加州大学旧金山分校UCSF的科学家们开发了一个能够严格控制T细胞活性的分子开关。这一技术有望解决T细胞治疗的严重副作用，克服这种疗法的重要障碍。相关论文发表在九月二十五日的Science杂志上。

“我们实验室建立的‘控制旋钮’，可以帮助人们给T细胞下达更多指令，”文章资深作者Wendell Lim教授说。

嵌合抗原受体（CAR）T细胞技术是近年来备受关注的一种癌症免疫疗法。CAR插入T细胞之后，能赋予它们靶标肿瘤细胞的能力，进而启动一系列抗癌免疫应答。CAR包括一个抗原识别区域，能够识别肿瘤细胞表面的特异性蛋白；还包括一个细胞内区域，能够激活T细胞并促进其增殖。

CAR T细胞已被证明可以治疗多种抵抗化疗的白血病，但这些细胞也可能引起严重的副作用，甚至有患者因此而死亡。“T细胞就是一群猛兽，”Lim说。“激活它们会面临致命的风险。因此，我们需要控制移植后的T细胞活性。”

有些科学家为此开发了“自杀式开关”，在副作用太严重的时候杀死CAR T细胞。“这是在杀死自己的士兵，”Lim说。“意味着完全终止复杂而昂贵的治疗程序。”

UCSF的研究人员选择的策略与此正好相反，他们构建了默认关闭的新型CAR T细胞。这种T细胞也能靶向癌细胞，但是不激活任何免疫应答，除非患者服用特制的药物。这种控制性药物负责启动CAR T细胞，如果药物不再存在，这些T细胞就会恢复关闭状态。

研究人员通过视频向人们展示了这一新控制系统的强大实力。研究显示，改造后的T细胞能够像训练有素的猎狗一样，快速冲向表达CD19的细胞（相当于癌细胞），但并不采取进一步的行动。一旦在其中加入控制性药物，表达CD19的细胞就会一个个被T细胞杀死。研究人员在白血病小鼠模型中也观察到了类似的结果：加入控制性药物之后，CAR T细胞有效清除了小鼠体内的癌细胞。

据介绍，药物不仅能够控制CAR T细胞的开/关，还能起到类似变阻器的作用。人们可以通过药物剂量精确控制T细胞的活性水平，处理好CAR T细胞引起的各种副作用。

在CAR T细胞疗法中，人们从患者血液中获取T细胞，通过基因工程使其携带靶向肿瘤的CAR，然后将这些T细胞送回患者体内让其发挥作用。CAR T细胞进入人体之后不仅能直接攻击肿瘤，还会和所有T细胞一样释放出细胞因子，这些信号分子可以招募更多T细胞攻击肿瘤。（延伸阅读：癌症免疫疗法的前世今生）

进入血流的CAR T细胞立刻就会经过心脏和肺部，这些组织在CAR T细胞到达预定目标之前就可能受伤。研究人员开发的新型CAR T最初是没有活性的，能够显著减少对心脏和肺部的副作用。

就算CAR T细胞只攻击目标癌细胞，还是会引起副作用。在肿瘤溶解综合征中，大量肿瘤细胞快速死亡时释放出的毒性物质，令患者的身体不堪重负。此外，还有一种副作用称为“细胞因子风暴”。T细胞释放的细胞因子招募更多T细胞到达肿瘤，这可能形成一个危及生命的恶性循环。现在，医生们有望通过正确剂量的控制性药物，调控患者体内的免疫应答水平，以满足患者自身的需要。

目前UCSF团队的控制性药物半衰期太短，还不适用于临床，Lim介绍到。不过他相信，在此基础上真正实用的控制系统很快就会诞生。除了用药物控制CAR T细胞之外，Lim实验室还在探索其它的控制技术，比如用光激活CAR T细胞。

虽然CAR T细胞治疗血癌（比如白血病）大获成功，但它们对影响结肠、乳腺、前列腺、大脑和其他组织的实体瘤并不那么有效。Lim等人的控制系统可以帮助研究者们开发更强大的CAR T细胞，对实体瘤发动有效攻击。Lim实验室还在尝试将多种CAR引入T细胞，让这些细胞应答患者肿瘤的不同特征。

 

生物通编辑：叶予

生物通推见原文：Remote control of therapeutic T cells through a small molecule–gated chimeric receptor