浙江大学Nature子刊发表癌症新成果

　　

生物通报道  来自浙江大学、浙江癌症研究所和山东大学等处的研究人员证实，G6PD O-GlcNAc糖基化 (O-GlcNAcylation)促进了磷酸戊糖途径（pentose phosphate pathway,PPP）和肿瘤生长。这一研究发现发布在9月24日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是浙江大学生命科学学院教授及博士生导师的易文（Wen Yi），其重点研究方向是肿瘤的糖化学生物学。

代谢改变是癌细胞的一个重要特征。癌细胞代谢流通过显著重编程，从而为快速生长及增殖过程中的大分子生物合成提供更多的基础材料。此外，癌细胞往往有着更强的能力调控氧化还原体内平衡以对抗肿瘤微环境中的氧化应激。但当前对于癌细胞感知代谢信号，联系代谢合成和氧化还原平衡来促进癌细胞增殖及生存的机制还不是很清楚。

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磷酸戊糖途径也称为磷酸葡萄糖途径或磷酸已糖旁路，在大分子生物合成及维持细胞氧化还原平衡中起至关重要的作用。研究已证实在几种癌症类型中均有PPP上调。PPP分为氧化部分和非氧化部分：氧化部分由关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）控制，主要功能是产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），NADPH是脂酸、胆固醇、核酸、氨基酸等物质合成所必须的辅因子，同时也是维持谷胱甘肽还原状态以阻止氧化损伤，在细胞对抗体内活性氧（ROS）或其他氧化物过程中起着重要作用；非氧化还原部分由关键酶转酮醇酶样蛋白1（TKTL1）控制，主要功能是产生核糖，核糖及其代谢产物脱氧核糖分别作为核糖核酸（RNA）或脱氧核糖核酸的糖元件，是肿瘤细胞大量分裂增殖的重要原料。

O-连接的β-N-乙酰葡糖胺（ O-GlcNAc） 是存在于核蛋白和胞质蛋白丝氨酸和/或苏氨酸残基上的一种动态及可诱导的翻译后修饰（延伸阅读：张宏研究员Nature子刊发表自噬新文章 ）。在细胞中，O-GlcNAc转移酶(OGT)和O-GlcNAc水解酶分别负责添加和清除GlcNAc。在许多的蛋白质中都发现了O-GlcNAc糖基化，与蛋白质磷酸化显示出复杂的串扰。越来越多的证据表明，O-GlcNAc糖基化在调控细胞转录、细胞信号和应激反应中起重要作用。O-GlcNAc糖基化普遍被视作是细胞的“营养传感器”，近期的研究发现也表明O-GlcNAc糖基化有可能积极且直接地参与调控了细胞代谢。在各种癌症中O-GlcNAc水平显著增高。异常的O-GlcNAc糖基化与癌细胞增殖、侵袭和转移相关联。因此，O-GlcNAc糖基化失调似乎是癌细胞的一个基本特征。但目前尚不清楚蛋白质特异性的O-GlcNAc糖基化促进癌症代谢重编程和肿瘤生成的详细机制。

在这篇文章中研究人员提供了证据证实，G6PD O-GlcNAc糖基化协调癌细胞代谢生物合成和氧化还原平衡促进了肿瘤生成。机制研究表明，糖基化激活了G6PD的活性，通过PPP提高了葡萄糖流，由此生成了核苷酸和脂质生物合成所需前体，和抗氧化防御所需的还原当量。阻断G6PD糖基化可减少体外的癌细胞增殖并抑制体内的肿瘤生长。并且在人类肺癌中G6PD糖基化升高。

新研究揭示了O-GlcNAc糖基化直接调控PPP赋予肿瘤选择性生长优势的机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

O-GlcNAcylation of G6PD promotes the pentose phosphate pathway and tumor growth

The pentose phosphate pathway (PPP) plays a critical role in macromolecule biosynthesis and maintaining cellular redox homoeostasis in rapidly proliferating cells. Upregulation of the PPP has been shown in several types of cancer. However, how the PPP is regulated to confer a selective growth advantage on cancer cells is not well understood. Here we show that glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD)……

作者简介：

易文 

教育和工作背景:
1998 – 2002  复旦大学高分子材料与工程, 获学士学位
2003 – 2008  美国俄亥俄州立大学 (Ohio State University), 生物化学, 获博士学位
2008 – 2012  美国加州理工学院 (California Institute of Technology), 化学生物学, 博士后
2013 – 今   浙江大学生命科学学院, 教授, 博士生导师

学术荣誉:
2013  International Glycoconjugate Organization Young Scientist Award
2012  国家”青年****” (第四批)
2010  Concept Award, Breast Cancer Research Program, Department of Defense, USA
2010  Postdoctoral Fellowship, Tobacco-Related Disease Program, California, USA

研究方向简介:

重点研究方向是肿瘤的糖化学生物学。作为自然界中三大重要的有机大分子之一，糖分子及其衍生物的生物重要性逐渐被人们所认识。研究表明糖分子在许多重要的生物过程起着举足轻重的作用，比如糖尿病的病变，病毒及细菌的感染，和癌细胞的病变和转移等等。然而比起核酸和蛋白质的研究，糖分子的研究相对缓慢。随着近十几年来研究方法和手段的不断进步，糖化学和糖生物学正成为新兴的热门研究领域，成为后基因时代的一个重要的研究方向。 为此，我们将综合运用生物化学、细胞生物学、有机合成、生物物理学等方法来探索糖分子和糖基化修饰在肿瘤病变、发生和发展中所起的生物作用，并通过对其分子机理的研究发现新型治疗靶点，发展新的肿瘤治疗手段。具体研究方向包括以下三个方面：1）蛋白的糖基化修饰尤其是O-连接乙酰葡糖胺 (O-GlcNAc) 如何调控肿瘤细胞的能量代谢和细胞生长；2）建立新型的化学-酶联合方法标记和影像肿瘤细胞表面特异性糖链结构；3）发展以糖为介质的定向靶点药物传递体系，和以糖链为靶点的肿瘤免疫疗法。