曹雪涛院士、陈涛涌教授Nature子刊发表免疫新成果

　　

生物通报道   来自中国医学科学院、第二军医大学和浙江大学医学院的研究人员证实，Nrdp1介导Zap70 K33位多聚泛素化修饰控制了CD8+ T细胞活化。这一研究发现发布在9月21日的《自然免疫学》（Nature Immunology）杂志上。

我国著名的免疫学家曹雪涛（Xuetao Cao）院士及第二军医大学的陈涛涌（Taoyong Chen）教授是这篇论文的共同通讯作者。中国医学科学院医学分子生物学国家重点实验室博士后杨明金（Mingjin Yang）是这篇论文的第一作者（延伸阅读：曹雪涛院士Nature发布表观遗传重要成果 ）。

T细胞是免疫系统中重要的效应细胞。成熟T细胞主要分为CD4+和CD8+ 两大亚群。CD4+ T细胞不仅在初始免疫反应中行使强有力的调节作用，在抗癌免疫记忆反应中更为重要，且可参与靶细胞的直接杀伤。而CD8+ T细胞除行使杀伤效应外，亦具有强烈的调节效应，并可类似于Th1和Th2而分化出Tc1/Tc2，从而参与针对癌症、病毒、细胞内菌和自身免疫的调节。因此了解CD8+ T细胞的免疫调控机制具有重要的意义。

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Nrdp1是曹雪涛院士实验室在1998年通过大规模随机测序从人树突状细胞（DC）cDNA文库中自主发现的一个分子。2002年左右，国内外学者报道该分子具有E3泛素连接酶功能，并命名为Nrdp1。国内外的研究表明，Nrdp1可以作用多种底物，如USP8、ErbB3、PARK2、Parkin、BIRC6、CSF2RB、EPOR、IL3RA、MyD88和TBK1，并广泛参与细胞的生长、凋亡、氧化应激反应等。在以往的研究中，曹雪涛院士课题组证实Nrdp1在天然免疫反应中也发挥重要调控作用。

Zap70是一种与T细胞受体（TCR）ζ相联系的70kDa蛋白酪氨酸激酶（PTK），广泛表达在T细胞和NK细胞中，在T细胞抗原受体的信号转导中可与双磷酸化的免疫受体酪氨酸活化基序（ITAM）相联系，并在TCR受刺激后出现可诱导的双磷酸化而激活信号传导通路。

在这篇新文章中研究人员证实，Nrdp1介导了信号激酶Zap70 Lys33 (K33)位多聚泛素化，促进了酸性磷酸酶样蛋白Sts1和Sts2介导的Zap70去磷酸化，终止了CD8+ T细胞中的早期TCR信号。Nrdp1缺陷显著促进了TCR结合后初始（naïve）CD8+ T细胞（而非初始CD4+ T细胞）的活化。Nrdp1与Zap70、Sts1及Sts2互作，连接了Zap70 K33位多聚泛素化与Sts1和Sts2介导的去磷酸化。

新研究表明，Nrdp1通过失活Zap70终止了早期的TCR信号，由此提供了E3连接酶非蛋白水解调控TCR信号机制的一些重要新见解。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

K33-linked polyubiquitination of Zap70 by Nrdp1 controls CD8+ T cell activation

The key molecular mechanisms that control signaling via T cell antigen receptors (TCRs) remain to be fully elucidated. Here we found that Nrdp1, a ring finger–type E3 ligase, mediated Lys33 (K33)-linked polyubiquitination of the signaling kinase Zap70 and promoted the dephosphorylation of Zap70 by the acidic phosphatase–like proteins Sts1 and Sts2 and thereby terminated early TCR signaling in CD8+ T cells. Nrdp1 deficiency significantly promoted the activation of naive CD8+ T cells but not that of naive CD4+ T cells after engagement of the TCR. Nrdp1 interacted with Zap70 and with Sts1 and Sts2 and connected K33 linkage of Zap70 to Sts1- and Sts2-mediated dephosphorylation. Our study suggests that Nrdp1 terminates early TCR signaling by inactivating Zap70 and provides new mechanistic insights into the non-proteolytic regulation of TCR signaling by E3 ligases.

作者简介：

曹雪涛

中国医学科学院院长。1964年生于山东省济南市，1987年考入第二军医大学，1986年本科毕业后攻读基础免疫学硕士，1990年博士学位。毕业后留校任讲师，92年晋升教授，96年晋升博导，2005年当选中国工程院院士。现任中国医学科学院院长、亚太免疫学联盟主席、中国免疫学会理事长、医学免疫学国家重点实验室主任。2000年创建浙江大学免疫学研究所并担任所长。曹雪涛院士是国家杰出青年科学基金获得者、“长江计划”特聘教授，国家973免疫学项目首席科学家，863计划领域专家，国家自然科学基金免疫学重大项目和创新团队项目负责人和国务院学位评议委员会基础医学学科评议组召集人。任《中国肿瘤生物治疗杂志》主编、Gene Therapy副主编、Cellular and Molecular Immunology共同主编，任Cell、Annual Reviews of Immunology、Science Translational Medicine、J Immunol、 J Biol Chem等杂志编委。

曹雪涛院士长期从事免疫识别与免疫调节的基础研究、免疫治疗的应用研究。2004年发现了树突状细胞新型亚群而发表了国内第一篇Nature Immunology论文。之后在天然免疫和免疫调节方面有一系列重要工作。作为通讯作者共发表Nature Immunology、Cancer Cell、Immunity、J.Exp.Med.、Blood、J Immunol，Cancer Res, J Biol Chem等SCI收录论文200多篇，编写和共同主编专著5部，以第一完成人获得国家Ⅱ类新药证书2个、授权国家发明专利12项。

陈涛涌

医学免疫学国家重点实验室暨第二军医大学免疫学研究所教授，博士生导师，2006年度全国优博和2012年度优秀青年基金获得者，河南医科大学临床医学系本科，第二军医大学免疫学系获得硕士和博士学位，目前从事免疫调节的分子机制方面的研究。

陈涛涌教授的主要研究兴趣是肿瘤和免疫反应的分子机制研究，包括免疫识别、免疫调节和免疫耐受的分子机制研究，以及肿瘤发生和肿瘤免疫的分子机制研究。目前以第一或通讯作者在国际免疫学、肿瘤和生物学学术期刊（Cancer Cell、Nature Immunology、Journal of Experimental Medicine、Nature Communications、Blood、Journal of Immunology、Journal of Biological Chemistry、European Journal of Immnunology等）共发表SCI论文约20篇。