军事医学科学院Cell子刊揭示DNA修复新机制

　　

生物通报道  来自军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京蛋白质组研究中心的研究人员证实，去泛素化酶USP4与CtIP协同作用，调控了DNA双链断裂末端切除。这一重要的研究发现发布在9月17日的《Cell Reports》杂志上。

军事医学科学院放射与辐射医学研究所北京蛋白质组研究中心的裴华东（Huadong Pei）研究员及张普民(Pumin Zhang)研究员是这篇论文的共同通讯作者。

细胞是生命活动的最基本单位。DNA是细胞进行生命活动最重要的遗传物质，其分子结构的完整性对于细胞的复制分裂、蛋白合成、新陈代谢等所有生命活动都具有重要意义。在细胞进行生命活动时，DNA会不可避免地遭受各种内源及外源的损伤。其中DNA的两条单链在同一位置或接近的位置同时断裂的损伤，即DNA的双链断裂损伤（DSB）被认为是最严重的DNA损伤（延伸阅读：宋红军、明国丽夫妇亮点推荐Cell生物学重大发现）。

在真核细胞中，非同源末端连接(NHEJ)和同源重组（HR）是介导DSB修复的两个重要信号通路。NHEJ通过重新连接断裂的DNA末端来修复DSBs。由于没有利用同源模板来引导修复，NHEJ是是一种相对简单、快速、易错的修复通路。HR利用了姐妹染色单体中的同源序列作为模板来引导修复合成及恢复染色体完整性，是一种无错误的DSB修复机制。启动这些过程受到严密地调控，异常的信号通路激活可导致基因组不稳定。

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处理DNA断裂是DNA修复信号选择的第一个控制点。DNA末端切除抑制NHEJ，而启动了HR。在高等真核生物中，同源重组修复一开始借助MRN复合物、CtIP和EXO1切除DSB末端生成单链DNA(ssDNA)，随后DNA单链结合蛋白复合物RPA覆盖在ssDNA上。之后再由Rad51替代RPA形成核蛋白丝促进链侵入，启动同源重组过程。

在这篇文章中，研究人员揭示去泛素化酶USP4直接参与了DSB切除和同源重组。USP4使细胞能够抵抗DNA损伤诱导剂。机制研究证实，USP4通过一个特异的保守区域及催化结构域分别与CtIP及MRN互作，调控了CtIP招募至DNA损伤位点。此外，他们还发现USP4自身去泛素化是其在同源重组中发挥功能的必要条件。

这些研究结果确立了USP4是DNA双链断裂末端切除的一个关键的调控因子。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The Deubiquitylating Enzyme USP4 Cooperates with CtIP in DNA Double-Strand Break End Resection

DNA end resection is a highly regulated and critical step in DNA double-stranded break (DSB) repair. In higher eukaryotes, DSB resection is initiated by the collaborative action of CtIP and the MRE11-RAD50-NBS1 (MRN) complex. Here, we find that the deubiquitylating enzyme USP4 directly participates in DSB resection and homologous recombination (HR). USP4 confers resistance to DNA damage-inducing agents. Mechanistically, USP4 interacts with CtIP and MRN via a specific, conserved region and the catalytic domain of USP4, respectively, and regulates CtIP recruitment to sites of DNA damage. We also find that USP4 autodeubiquitylation is essential for its HR functions. Collectively,

作者简介：

裴华东

军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员,北京蛋白质组研究中心DNA损伤修复研究课题组长、博士生导师,国家“青年****”入选者及“北京市青年海聚人才计划”资助对象
 
研究方向：
主要利用生化与分子遗传学技术，从事DNA损伤修复应答与基因组不稳定性及肿瘤成因分子机理研究。近年来又开展了肿瘤细胞代谢调控研究。以第一作者或者通讯作者在Nature，Cancer Cell 等杂志发表论文10余篇，他引逾300次。

张普民

军事医学科学院放射与辐射医学研究所研究员、博士生导师,北京蛋白质组研究中心副主任

研究方向:
张普民博士长期从事人类疾病包括肝脏疾病和癌症的分子遗传学研究，在细胞周期，遗传发育，基因组稳定性等方面有较深的造诣。2011年加入北京蛋白质组研究中心后，展开了蛋白质组学的相关研究。其实验室开发了在成鼠肝内进行基因操作的技术方法，为功能发掘肝蛋白质组奠定了基础。目前正在进行肝转录因子和泛素连接酶的功能筛选。