打开细胞死亡之门的蛋白质

根据美国天普大学医学院的一项最新研究表明，一个蛋白质嵌入到线粒体表面，会打开细胞死亡的大门，从而导致细胞发生严重的能量故障。这项新的研究结果，发表在九月十七日的《Molecular Cell》杂志，表明用一个小分子抑制剂堵住这个大门，可能是治疗心脏病发作和中风等心血管疾病的关键。

　　

生物通报道：根据美国天普大学医学院的一项最新研究表明，一个蛋白质嵌入到线粒体（活细胞中制造能量的结构）的表面，会打开细胞死亡的大门，从而导致细胞发生严重的能量故障。这项新的研究结果，发表在九月十七日的《Molecular Cell》杂志，表明用一个小分子抑制剂堵住这个大门，可能是治疗心脏病发作和中风等心血管疾病的关键，在这些疾病中，广泛的线粒体功能障碍和细胞死亡，会阻碍组织的恢复。延伸阅读：促使癌细胞死亡的分子途径。

这项研究是由天普大学医学院（TUSM）转化医学中心、心血管研究中心和生物化学系副教授Muniswamy Madesh博士指导完成，表明该蛋白——spastic paraplegia 7 (SPG7)，是所谓的通透性转换孔（PTP）的核心组成部分，PTP是线粒体膜中的一个蛋白复合体，可介导坏死性细胞死亡（细胞损伤引起的死亡）。

SPG7的识别，标志着科学家对于“PTP影响如何细胞坏死”的理解又进了一大步。虽然在1976年首次得以描述，但是这个孔的分子部件一直没有被发现。Madesh博士解释说：“在我们发现SPG7之前，PTP唯一已知的分子组件，是一种名为CypD的蛋白质，它对于孔功能是必需的。”

为了确定调节PTP开放（由钙超载或更高浓度的活性氧ROS诱导，这是通过孔开放引起线粒体障碍和细胞死亡的两个主要因素）的基因，Madesh博士的团队设计了一种RNA干扰为基础的筛选方法，通过抑制或沉默接受调查的每一个基因的活性，来研究其对线粒体钙离子水平的影响。研究人员开始用一组128个不同的基因，但经过初步筛选后，范围缩小到只有14个候选PTP组件。随后的实验表明，它们当中只有一个——SPG7，可防止孔开放。

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我们对于PTP的了解很多来自于线粒体疾病研究。在病理状态下，特别是涉及缺氧的疾病，钙和ROS就积累在线粒体内，使其膨胀，并促使PTP开放。因为孔开口会破坏穿过线粒体膜的电子流和质子流——这通常能维持能量的产生，因此它会导致细胞能量水平的灾难性下降。

在没有疾病的情况下，PTP如何帮助调解正常的细胞生理，尚不清楚。根据Madesh博士介绍：“在生理条件下，SPG7可以通过瞬态毛孔开放而发挥功能，释放毒性代谢产物，积累在线粒体内。”他计划在基因敲除动物模型中探索这种可能性。

Madesh博士还解释说，这一新的发现可能帮助我们，为从心脏衰竭和中风到癌症和神经退行性疾病等一系列的疾病，开发新的治疗方法，所有这些疾病都涉及不同程度的缺氧和线粒体功能障碍。在这些疾病中，如果PTP开放可以被阻止，线粒体可能继续起作用，细胞死亡可能就被避免。Madesh博士与TUSM的同事一起，计划在动物和人类患者中探索SPG7抑制剂的影响。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：

SPG7 Is an Essential and Conserved Component of the Mitochondrial Permeability Transition Pore
Summary: Mitochondrial permeability transition is a phenomenon in which the mitochondrial permeability transition pore (PTP) abruptly opens, resulting in mitochondrial membrane potential (ΔΨm) dissipation, loss of ATP production, and cell death. Several genetic candidates have been proposed to form the PTP complex, however, the core component is unknown. We identified a necessary and conserved role for spastic paraplegia 7 (SPG7) in Ca2+- and ROS-induced PTP opening using RNAi-based screening. Loss of SPG7 resulted in higher mitochondrial Ca2+ retention, similar to cyclophilin D (CypD, PPIF) knockdown with sustained ΔΨm during both Ca2+ and ROS stress. Biochemical analyses revealed that the PTP is a heterooligomeric complex composed of VDAC, SPG7, and CypD. Silencing or disruption of SPG7-CypD binding prevented Ca2+- and ROS-induced ΔΨm depolarization and cell death. This study identifies an ubiquitously expressed IMM integral protein, SPG7, as a core component of the PTP at the OMM and IMM contact site.