NIBS邵峰博士Nature揭示炎症坏死新机制

　　

生物通报道  来自北京生命科学研究所（NIBS）的研究人员证实，炎症caspases通过切割gasdermin D (GSDMD)控制了特殊的细胞死亡形式——炎症坏死(pyroptosis)。这一重要的研究发现发布在9月16日的《自然》（Nature）杂志上。

论文的通讯作者是北京生命科学研究所的邵峰（Feng Shao）博士。邵峰研究组主要研究方向为在病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制，曾发表多篇Nature，Science，Cell杂志文章。

Caspases是一种半胱氨酸蛋白酶家族,它们的共同特征是能够利用自身催化位点的半胱氨酸残基来特异性切割目标蛋白的天冬氨酸残基，在细胞凋亡、调控炎症反应等方面起重要作用。根据Caspases结构与功能的不同，人们将其分成了两大类，一类为凋亡相关Caspases，第二类为炎症相关Caspases。炎症相关Caspases包括有小鼠caspase-1、caspase-11、caspase-12及人类caspase-1、caspase-4、caspase-5和caspase-12，它们在控制宿主细胞对病原体及伤害性刺激的炎症反应中起重要作用（延伸阅读：NIBS邵峰博士Nature发表免疫新文章 ）。

炎症坏死是先天免疫系统对病原体产生的重要免疫反应。炎症坏死是以质膜上形成小孔、细胞肿胀、膜破裂导致胞质内容物大量泄漏为特征。越来越多的证据表明，炎症坏死在免疫及疾病中起着至关重要的作用。在小鼠中NLRP1B炎性体或Nlrp1a功能获得性突变诱导炎症坏死，是炭疽致命毒素诱导肺损伤及造血祖细胞耗竭的主要原因。在HIV感染中Caspase-1介导的炎症坏死导致了CD4+ T细胞耗竭——这是HIV发病机制中一个至关重要的事件。炎症坏死还有可能是全身性激活NAIP–NLRC4炎性体或过度脂多糖（LPS）介导激活caspase-11造成小鼠死亡的关键决定因子。

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为了避免对宿主机体造成过度损伤，机体借助于激活炎症Caspase蛋白，如Caspase-1和Caspase-11来严格控制炎症坏死。但目前对于炎症Caspases启动这种细胞坏死程序的机制却仍不清楚。

在这篇Nature文章中，研究人员借助于CRISPR-Cas9基因组编辑技术进行全基因组筛查，鉴别小鼠骨髓巨噬细胞中参与caspase-11和caspase-1介导的炎症坏死的宿主因子由此发现了GSDMD。他们证实GSDMD缺陷的细胞可以抵抗胞质脂多糖和已知经典炎性体配体诱导的炎症坏死。在Gsdmd−/−细胞中caspase-1底物白细胞介素-1β（IL-1β）释放减少。研究人员证实，Caspase-1和caspase-4/5/11特异性切割GSDMD 氨基端gasdermin-N和羧基端gasdermin-C结构域之间的连接体（linker）是炎症坏死的必要及充分调节。gasdermin-N结构域具有内在的炎症坏死诱导活性，这样的切割松开了对gasdermin-N结构域的分子内抑制。他们证实其他的gasdermin家族成员并不会被炎症caspases切割，但它们共享了这种自抑制；导致脱发及皮肤缺陷的Gsdma3功能获得性突变可以破坏这种自抑制，使得它的gasdermin-N结构域触动炎症坏死。

这些研究结果提供了炎性体介导免疫/疾病机制的一些新见解，并改变了研究人员对于炎症坏死及程序性坏死的认识。

（生物通：何嫱）

作者简介：

邵峰

博士 北京生命科学研究所资深研究员

教育经历：1996年 北京大学技术物理系应用化学专业学士；1999年 中国科学院生物物理所分子生物学硕士；2003年 美国密西根大学医学院生物化学博士；

工作经历：2012年至今 北京生命科学研究所资深研究员；2009-2012年 北京生命科学研究所高级研究员；2005-2009年 北京生命科学研究所研究员；2004-2005年 哈佛大学医学院博士后；2003-2004年 美国加洲大学圣地亚哥分校医学院博士后

研究兴趣：病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制。

生物通推荐原文摘要：

Cleavage of GSDMD by inflammatory caspases determines pyroptotic cell death

nflammatory caspases (caspase-1, -4, -5 and -11) are critical for innate defences. Caspase-1 is activated by ligands of various canonical inflammasomes, and caspase-4, -5 and -11 directly recognize bacterial lipopolysaccharide, both of which trigger pyroptosis. Despite the crucial role in immunity and endotoxic shock, the mechanism for pyroptosis induction by inflammatory caspases is unknown. Here we identify gasdermin D (Gsdmd) by genome-wide clustered regularly interspaced palindromic repeat (CRISPR)-Cas9 nuclease screens of caspase-11- and caspase-1-mediated pyroptosis in mouse bone marrow macrophages……