著名华人学者Nature子刊发表癌症免疫重要发现

　　

生物通报道   来自休斯敦卫理公会医院、芝加哥大学和康奈尔大学的研究人员揭示了一个五星上将级的生物作战策略，他们阐明了一种细胞表面受体动员免疫细胞攻击而非保护恶性肿瘤的机制。研究结果发布在9月14日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

领导这一研究的是华人科学家李宪昌(Xian Chang Li)教授。李教授是国际移植免疫领域最著名的学者之一，目前担任德克萨斯医疗中心休斯顿卫理公会医院免疫生物学研究中心主任，他是多个美国国立卫生研究院赞助的关于免疫耐受和排斥研究负责人，拥有３ 项移植免疫的专利，在Nature Medicine、Nature Immunology等杂志上发表文章110多篇。两次获得美国移植学会杰出成就奖。

在大多数情况下，免疫系统中的CD4+ T细胞（通常被称作为CD4或辅助性T细胞）可以扫描体内外源入侵物包括肿瘤细胞的表面，发出一些化学信号动员其他的免疫细胞——所谓的杀伤性T细胞来攻击及消除威胁。然而，肿瘤细胞往往会通过促使未成熟的T细胞变为调节性T细胞（Tregs）而避免遭到破坏。Foxp3+蛋白是这些细胞的一个标志，其抑制了杀伤性T细胞攻击肿瘤的能力。在逃避免疫系统攻击的情况下，肿瘤可以无限制地生长，并将癌症扩散至全身（延伸阅读：Nature揭示多种癌症通用免疫逃逸通道 ）。

一种叫做糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子受体（GITR）的细胞表面蛋白提供了一个潜在的解决方案。科学家们已知道，GITR可以阻止生成Foxp3+ Tregs，消除肿瘤对抗免疫系统的自然保镖。与之相一致，GITR可引导未成熟T细胞变成称作为Th9细胞的活化肿瘤杀伤细胞，Th9细胞表达了一种抗癌蛋白白介素9 (IL-9)。然而直到现在，对于这一开关从肿瘤保护者变为肿瘤破坏者的机制仍不清楚。

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李宪昌教授说：“我们希望能够利用GITR的力量来改变CD4细胞的命运——换句话说，就是决定这一蛋白如何引导CD4细胞分化——从而生成更多的肿瘤杀伤细胞而非肿瘤保护细胞。这些知识或许可以帮助我们开发出一些治疗方法来动员免疫细胞对抗肿瘤。”

李宪昌和同事们在小鼠中检测了GITR对于与一种特定癌症类型侵袭性黑色素瘤相关的未成熟T细胞的影响。研究小组确定GITR信号控制了是否移除未成熟T细胞基因组中组蛋白上的乙酰基。如果发生了“脱乙酰化”，调控Foxp3+生成的基因组部分就会关闭。这颠覆了未成熟T细胞的“细胞命运”，支持它变成了Th9细胞，同时刺激了IL-9生成。

李宪昌说：“Th9一类的免疫细胞是消除癌细胞的强大工具，只要通过正确的分子信号通路适当刺激它们。我们的研究阐明了这样的一个信号通路起作用的机制，尤其令人兴奋的是韩国的一项研究发现GITR发挥相似的抗肿瘤活性对抗了4种不同的癌症。”

（生物通：何嫱）

作者简介：

李宪昌

医学和科学博士，教授。李宪昌 教授是国际移植免疫领域最著名的学者之一，目前担任美国德克萨斯医疗中心休斯敦卫理公会医院免疫生物学研究中心主任，康奈尔大学全职教授，曾在波士顿哈佛医学院工作，负责哈佛大学附属Brigham Hospital移植研究所。他是多个美国国立卫生研究院赞助的关于免疫耐受和排斥研究负责人，拥有３ 项移植免疫的专利，在《Nature Medicine》、《Nature Immunology》、《American Journal of Transplantation》等杂志发表文章110篇。兼任《器官移植》副总编辑，《Journal of Immnology》、《Transplantation》、《Current Opinionin Qrgan Transplantation》等多个杂志编委。两次获得美国移植学会杰出成就奖，担任中山大学器官移植研究所名誉所长，中山大学、中国科技大学客座教授。

生物通推荐原文摘要：

GITR subverts Foxp3+ Tregs to boost Th9 immunity through regulation of histone acetylation

Glucocorticoid-induced TNFR-related protein (GITR) is a costimulatory molecule with diverse effects on effector T cells and regulatory T cells (Tregs), but the underlying mechanism remains poorly defined. Here we demonstrate that GITR ligation subverts the induction of Foxp3+ Tregs and directs the activated CD4+ T cells to Th9 cells. Such GITR-mediated iTreg to Th9 induction enhances anti-tumour immunity in vivo. Mechanistically, GITR upregulates the NF-κB family member p50, which recruits histone deacetylases to the Foxp3 locus to produce a ‘closed’ chromatin structure. Furthermore, GITR ligation also activates STAT6, and STAT6 renders Il9 locus accessible via recruitment of histone acetyltransferase p300, and together with inhibition of Foxp3, GITR induces strong Th9 responses. Thus, Th9 cells and iTregs are developmentally linked and GITR can subvert tolerogenic conditions to boost Th9 immunity.