光遗传学突破：用光提高记忆力

随着一个新的植物-人混合蛋白分子（称为OptoSTIM1）的产生，迅速发展的光遗传学领域又获得了一个突破性的进展。来自韩国先进科技学院（KAIST）、韩国基础科学院（IBS）认知和社会性中心的一个研究小组，将相关研究结果发表在九月十四日的《Nature Biotechnology》。

　　

生物通报道：随着一个新的植物-人混合蛋白分子（称为OptoSTIM1）的产生，迅速发展的光遗传学领域又获得了一个突破性的进展。最近，由韩国先进科技学院（KAIST）副教授、韩国基础科学院（IBS）认知和社会性中心的Won Do Heo带领的一个研究小组，与Yong-Mahn Han教授、Daesoon Kim教授一起，用他们的新分子OptoSTIM1，改进了精确控制活生物体内细胞钙离子（Ca2+）通道的过程。相关研究结果发表在九月十四日的《Nature Biotechnology》。延伸阅读：Nature子刊：学习和记忆的光开关。

钙离子是不同细胞功能的一个重要组成部分，如收缩、兴奋、生长、分化和死亡。严重的钙离子缺乏与心律失常、认知功能障碍和共济失调有关。

在光遗传学中，一个光敏植物感光受体和一个影响细胞膜离子通道的动物蛋白，结合在一起并被引入到靶细胞中。它们共同起作用，并响应来自特定光波长的刺激，打开（或接近）一个特定的离子通道。

以前，研究人员尝试使用药物和电刺激来精确控制钙离子通道，这不够准确，因此不能提供有意义的结果。光遗传学领域的发明，彻底改变了钙离子通道的特定控制过程。

在他们的光遗传学应用中，该研究小组使用来自开花植物拟南芥的一个光感受器，称为隐花色素2（Cry2），并将其与STromal Interaction Molecule 1（STIM1，几乎存在于所有动物中的一个蛋白，可打开细胞的钙离子通道)结合在一起。这就产生了一个杂交分子，他们将其命名为OptoSTIM1。

当他们将蓝光引入表达OptoSTIM1的细胞时，他们能够诱导它们打开其钙离子通道，并允许来自细胞外的钙离子流入。细胞吸收的钙离子就超过了以前的实验，因为OptoSTIM1比以往的光遗传分子更高效。在蓝色灯光下Cry2有自然的亲和力聚集在一起。根据研究员Taeyoon Kyung介绍：“我们的方法更好，因为其他的植物蛋白不能像Cry2那么有效地聚集。”事实上，较以往的研究，这种聚集可导致5到10倍的钙离子被检测到。

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提高小鼠的学习能力
为了检测它们在一个活细胞中起了什么作用，研究人员用OptoSTIM1表达斑马鱼胚胎。在暴露于蓝色灯光后，表达这个分子的细胞表现出钙离子吸收的迹象，而其他细胞则没有。

他们接下来探讨了细胞间钙离子信号的概念。为此，他们将表达OptoSTIM1的细胞集落中的仅仅一个细胞暴露于蓝光，测试了人类胚胎干细胞。尽管只有一个细胞被蓝光照亮，但是研究人员在其他更远和非光照射的细胞中检测到了一个钙离子延迟反应，从而表明有一定程度的细胞间通信。

钙离子的释放和吸收，也在脑细胞及其功能中起着重要的作用，因此研究人员探讨了钙离子调制对记忆的影响。海马体可控制记忆，所以科学家首先检测了表达OptoSTIM1的培养海马细胞，当细胞暴露于蓝光时，实现了钙离子内流。

基于前人对小鼠记忆的研究，以及培养海马细胞的成功，他们将OptoSTIM1引入到活体小鼠的海马体中。为了测试钙离子内流的功能效应，IBS研究团队将一组光照射的小鼠，与表达OptoSTIM1的非光照小鼠进行了比较，在一种环境中引入一个条件作用线索后进行恐惧刺激。在随后的试验中他们发现，与无光刺激的小鼠相比，表达OptoSTIM1的光照射小鼠，当放置在没有条件线索的测试环境中时，有更大的恐惧反应。事实上，与非光刺激的小鼠相比，它们对恐惧刺激响应的记忆增加了近两倍，从而表明OptoSTIM1表达（和由此产生的Ca2+摄取），是增强记忆的一种有效方法。

神经功能增强和治疗
这项工作为今后“光遗传学增强记忆和学习”的研究，开辟了新的途径。更重要的是，一些神经系统疾病（是Ca2+调节功能障碍的一个结果），可能受到大脑中光遗传学控制的钙通道的影响。这也可能是发现药物以及治疗性钙离子调制的一个步骤。根据Kyung介绍：“细胞的Ca2 +调节功能障碍可能会造成疾病，如阿尔茨海默氏病，所以，我们可以把我们的系统应用到这些领域，并希望在不久的将来帮助人们从疾病中恢复过来。”这也可能带来非侵入式的、非药物的治疗方法，或可能有助于缓解、并最终治疗一些神经系统疾病。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Optogenetic control of endogenous Ca2+ channels in vivo
Abstract: Calcium (Ca2+) signals that are precisely modulated in space and time mediate a myriad of cellular processes, including contraction, excitation, growth, differentiation and apoptosis. However, study of Ca2+ responses has been hampered by technological limitations of existing Ca2+-modulating tools. Here we present OptoSTIM1, an optogenetic tool for manipulating intracellular Ca2+ levels through activation of Ca2+-selective endogenous Ca2+ release−activated Ca2+ (CRAC) channels. Using OptoSTIM1, which combines a plant photoreceptor and the CRAC channel regulator STIM1 (ref. 4), we quantitatively and qualitatively controlled intracellular Ca2+ levels in various biological systems, including zebrafish embryos and human embryonic stem cells. We demonstrate that activating OptoSTIM1 in the CA1 hippocampal region of mice selectively reinforced contextual memory formation. The broad utility of OptoSTIM1 will expand our mechanistic understanding of numerous Ca2+-associated processes and facilitate screening for drug candidates that antagonize Ca2+ signals.