Nature发布老年痴呆研究重大突破

　　

生物通报道  由Christian Haass领导的一个研究小组鉴别出了在阿尔茨海默氏症中起作用的一种新型多肽：这一以往被忽视的eta-淀粉样蛋白可以干扰神经元的功能，并可对抗β-淀粉样蛋白。这一研究发现对于正在进行的临床试验具有重要的影响。

阿尔茨海默氏症与大脑不同区域出现独特的神经毒性蛋白质聚集体有关。对这些不溶性沉淀物进行化学分析揭示出，它们是由称作为β-淀粉样蛋白（β- Amyloid,Aβ）多肽的短蛋白质片段家族构成。Aβ来源于前体蛋白APP，通过两种酶相继切割APP而生成（延伸阅读：清华施一公院士Nature发布突破性成果 ）。

由洛约拉马利蒙特大学（LMU）代谢生物化学教授Christian Haass和Michael Willem博士领导的一个国际研究小组，现在获得的新研究发现扩展了阿尔茨海默氏症的这张发病机制图谱，有可能对于我们认识这一疾病造成深远的影响。“有第二种APP切割模式存在，其涉及了从前未知的一种切割，生成了另一种多肽，”Christian Haass说。

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他们以希腊字母eta称呼这一新确定特征的蛋白质片段，将它命名为“淀粉样蛋白-η”。30年来人们一直忽视生成它的加工信号通路。“这是因为研究者们包括我自己都将注意力放在了阐明β-淀粉样蛋白的起源，及设法通过抑制生成这种多肽来治愈阿尔茨海默氏症上，”Haass说。这篇描述淀粉样蛋白-η生成的相关论文发表在8月31日的《自然》（Nature）杂志上。

从前未知的相互作用

与法国IPMC-CNRS的神经生物学家Hélène Marie博士，及来自慕尼黑理工大学的同事合作，洛约拉马利蒙特大学的研究人员还研究了eta-淀粉样蛋白对大脑神经细胞功能的影响。β-淀粉样蛋白已知可使得神经细胞过度活化，而研究结果表明eta-淀粉样蛋白拮抗了这一效应。“因此我们获得了由同一前体蛋白剪切生成的两种小多肽，它们对神经活动产生相反的影响，通常它们的作用必须小心维持平衡，”Haass说。

这些研究发现对于正在开展的人类临床试验将产生直接的影响，当前所有的临床试验都是针对β-淀粉样蛋白。例如，其中一类试验就是设计查明药物抑制β-分泌酶——这一蛋白水解酶启动释放了由APP生成的毒性β-淀粉样蛋白，是否可以减少阿尔茨海默氏症患者的记忆丧失。

Haass、Willem和同事们证实，阻断β-分泌酶的作用确实可以降低β-淀粉样蛋白水平。而这伴随着eta-淀粉样蛋白生成量大量增加。这可以导致神经活动减弱，并由此损害脑功能。他由此提出，研究人员必须在当前的临床实验中留意意料之外的副作用迹象。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

η-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus

Alzheimer disease (AD) is characterized by the accumulation of amyloid plaques, which are predominantly composed of amyloid-β peptide1. Two principal physiological pathways either prevent or promote amyloid-β generation from its precursor, β-amyloid precursor protein (APP), in a competitive manner1. Although APP processing has been studied in great detail, unknown proteolytic events seem to hinder stoichiometric analyses of APP metabolism in vivo