程亦凡博士Nature新文章，解读值得关注的新技术

　　

生物通报道：α-突触核蛋白（α-synuclein）是路易小体（Lewy body）的主要成分，与帕金森病和其他神经退行性病变密切相关。日前，科学家们使用尖端技术MicroED（micro-electron diffraction）解析了α-突触核蛋白的毒性核心，获得了分辨率超高的晶体结构。程亦凡博士在九月九日的Nature杂志上发表文章，探讨了这一重大进展在结构生物学中的意义。

程亦凡博士是加州大学旧金山分校的副教授，他原本是物理学博士，后来改用物理学方法研究生物问题。 近来程博士在冷冻电镜方面陆续发表了多项重要成果，受到了广泛的关注。2015年，程亦凡博士成为了霍华德·休斯医学研究所的研究员。

α-突触核蛋白的毒性核心由11个残基组成，被称为NACore。NACore可以形成有序的三维晶体，但这种晶体实在太小，光学显微镜观察不到，也难以进行X射线衍射。于是研究人员采用了以冷冻电镜（cryo-EM）为基础的新技术，MicroED。

用冷冻电镜进行结构分析时，需要在液氮温度下瞬间冷冻蛋白质悬液，让蛋白质分子周围的水分保持类似液体的状态，然后再通过成像解析蛋白分子的三维结构。随着硬件设备和软件算法等方面的突破，不依赖结晶的冷冻电镜技术越来越受到结构生物家的重视。（延伸阅读：程亦凡博士连发两篇Cell介绍突破性技术）

MicroED主要通过电子衍射来确定微小晶体的3D结构。这种技术最初发表在2013年底的eLife杂志上，并被《Nature Methods》杂志评为2015年最值得关注的技术之一。令人惊叹的是，MicroED在这项研究中的分辨率高达1.4 Å。

程亦凡博士指出，这是人们首次用MicroED确定未知的分子结构，而1.4 Å是迄今为止冷冻电镜达到的最高分辨率。这项研究展示了MicroED在结构生物学领域的巨大应用潜力。不过MicroED也有自己的局限，比如晶体结构解析中的相位问题(phase problem)。此外，MicroED很可能对晶体大小也有限制，强散射会令大晶体难以被电子束穿过。尽管如此，MicroED为结构生物学家提供了一个前景广阔的新工具，可以弥补现有技术的不足。

 

生物通编辑：叶予

生物通推荐原文：

Parkinson's disease: Crystals of a toxic core

Structure of the toxic core of α-synuclein from invisible crystals