Cell揭示miRNA调控新机制

　　

生物通报道  来自波士顿大学儿童医院及哈佛医学院的研究人员发现，微处理器上游的一个生物合成步骤控制了miR-17∼92表达。这一重要的研究发现发布在8月6日的《细胞》（Cell）杂志上。

MicroRNAs (miRNAs)是一个调控RNA大家族，其主要通过与靶mRNA  3′端非翻译区(3′ UTR)互补配对来促进mRNA降解和抑制翻译。经典的miRNA生物合成分为两个步骤，首先转录出来的RNA称为初始转录本(pri-miRNAs)，pri-miRNAs被III型核糖核酸酶DROSHA和辅因子DGCR8构成的复合物——微处理器加工为约50–70个核苷酸(nt)的茎环结构——miRNA前体（pre-miRNA），然后pre-miRNA被另一种III型核糖核酸酶DICER加工为约为22个核苷酸的成熟miRNAs。miRNAs广泛参与了器官发育、肿瘤发生、细胞增殖分化以及细胞凋亡等生理过程（延伸阅读：世界杰出女科学家Cell发布miRNA研究重要成果 ）。

研究发现，一些miRNAs在基因组上成簇存在，并以多顺反子形式转录出来。miR-17∼92基因簇是一个高度保守的基因簇，编码了miR-17、miR-18a、miR-19a、miR-20a、miR-19b-1和miR-92a等6个成熟miRNAs，由于它们能参与哺乳动物多个器官发育并与多种实体瘤的发生密切相关而受到广泛关注。

了解miRNA分析中预扩增产品的更多信息

miR-17∼92基因簇在人和小鼠的多种组织中广泛表达。在人类患者和小鼠模型中这一位点单倍剂量不足可引起Feingold小头畸形、身材矮小症和手指异常综合征，而在小鼠中删除这一位点则可引起心脏、肺脏和B细胞缺陷导致围产期死亡。此外，这些miRNAs还在肾脏发育及神经干细胞生物学中发挥重要作用。并且miR-17∼92基因簇在肺癌、B细胞淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、肝癌、膀胱癌、结肠癌、前列腺癌、胃癌、胰腺癌等多种肿瘤细胞中均高度表达，在淋巴瘤、肺癌等多种癌细胞中均存在miR-17∼92基因扩增现象。由于精确调控这一miRNA基因簇，以及基因簇中各个miRNAs的相对表达对于发育和疾病起至关重要的作用，了解控制miR-17∼92生物合成的机制具有重要的意义。

在这篇Cell文章中，波士顿大学儿童医院及哈佛医学院的Richard I. Gregory和同事们揭示在胚胎干细胞(ESC)分化过程中，初始转录本pri-miR-17∼92加工生成的6个miRNAs的相对表达量受到动态调控。他们发现，Pri-miR-17∼92首先被加工成了称作为pro-miRNA的生物合成中间产物。Pro-miRNA是微处理器一个有效的底物，是选择性许可这一基因簇生成pre-miR-17、pre-miR-18a、pre-miR-19a、pre-miR-20a和pre-miR-19b的必要条件。pri-miR-17∼92内两个互补顺式调控抑制结构域通过形成一种自抑制RNA构象，可以阻止miRNA加工。此外，研究人员还证实核酸内切酶CPSF3 (CPSF73)和剪接体相关ISY1负责了pro-miRNA生物合成，以及除miR-92之外这一基因簇中所有miRNAs的表达。

这些结果表明了，受到发育调控的pro-miRNA加工是控制miRNA表达的一个关键步骤，由此揭示出了在发育过程中miR-17∼92表达的一个转录后调控新机制。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

A Biogenesis Step Upstream of Microprocessor Controls miR-17∼92 Expression

The precise control of miR-17∼92 microRNA (miRNA) is essential for normal development, and overexpression of certain miRNAs from this cluster is oncogenic. Here, we find that the relative expression of the six miRNAs processed from the primary (pri-miR-17∼92) transcript is dynamically regulated during embryonic stem cell (ESC) differentiation. Pri-miR-17∼92 is processed to a biogenesis intermediate, termed “progenitor-miRNA” (pro-miRNA). Pro-miRNA is an efficient substrate for Microprocessor and is required to selectively license production of pre-miR-17, pre-miR-18a, pre-miR-19a, pre-miR-20a, and pre-miR-19b from this cluster. Two complementary cis-regulatory repression domains within pri-miR-17∼92 are required for the blockade of miRNA processing through the formation of an autoinhibitory RNA conformation. The endonuclease CPSF3 (CPSF73) and the spliceosome-associated ISY1 are responsible for pro-miRNA biogenesis and expression of all miRNAs within the cluster except miR-92. Thus, developmentally regulated pro-miRNA processing is a key step controlling miRNA expression and explains the posttranscriptional control of miR-17∼92 expression in development.