华人学者Nature子刊发表癌症重要发现

　　

生物通报道  DNA损伤会提高癌症的风险，研究人员发现已知在细胞遭受压力时会恢复表达的一种蛋白，在DNA修复一个早期的关键步骤中发挥了重要作用。他们的研究结果发布在《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

在这一要么迫使细胞修复DNA损伤要么死亡的迅疾、复杂情况下，ATF3（activating transcription factor 3）似乎是第一个真正的响应者，ATF3提高表达水平，随后找到并结合另一种蛋白Tip60，最终帮助吸引了一大群其他的蛋白到达损伤位点。

论文的通讯作者、乔治亚摄政大学癌症中心、Georgia医学院生物化学与分子生物学系分子生物学家严春宏（Chunhong Yan，音译）博士说：“ATF3是一种所谓的压力响应蛋白，因此当细胞感受到诸如DNA损伤等压力时，会诱导这一蛋白。”

严春宏说：“我们发现，ATF3可以结合Tip60蛋白，促进DNA损伤修复功能。”

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像它的伙伴蛋白Tip60一样，在细胞遭受压力之前ATF3以低水平表达，DNA损伤是最常见的一种细胞应激源。随后ATF3找到并结合Tip60，提高了这一通常不稳定的蛋白质的稳定性和表达水平。严春宏说：“如果你在显微镜下观察DNA，你会看到这一蛋白标记出了损伤位点。”Tip60转而改变ATM蛋白，帮助它形成一种支架，其他的作用蛋白很快便会聚集到这一支架上。

尽管细胞有可能需要数年的时间才能识别出DNA损伤，然而一旦DNA损伤被识别出来，在数分钟内就会产生反应。强有力的肿瘤抑制子p53是最早到达ATM支架处的蛋白之一。一旦到达现场，p53会帮助评估损伤是否可以修复。如果无法修复，p53会触动细胞自杀。如果损伤可以修复，它会阻止细胞增殖，帮助启动修复。

这里显然存在一种蛋白质关联。当研究人员抑制ATF3时，Tip60激活和ATM信号均下降。细胞开始累积DNA损伤，变得对附加压力更加的敏感，这为癌症和其他问题的出现创造了条件。以往并不知道ATF3和Tip60之间的这种关系。

包括阳光，甚至化疗在内的许多因素，都可以引起DNA突变。突变甚至可以发生在正常的细胞增殖过程中，皮肤和胃肠道等区域的细胞常常如此，并且随着年龄的增长突变增加。癌症在改变自身设法逃避用来对抗它的治疗时可造成其他的突变。事实上，DNA修复有可能是机体内持续发生的事情，在绝大多数时候都很好地起作用。“这就是了解DNA损伤反应如此重要的原因，”严春宏说（延伸阅读：吕志民教授Nature子刊发布癌症重要发现 ）。

在人类癌细胞中研究人员证实，ATF3优先于以往知道的步骤发挥作用。未来的研究包括寻找可以帮助细胞生成更多这样的压力响应蛋白，作为一种可能的辅助癌症疗法的药物。

严春宏说：“我们想找到一种可以在机体内提高ATF3表达的药物，并且增多的ATF3可以提高Tip60活性，整体上促进细胞对DNA损伤的反应。”机体可自然响应包括化疗等压力来提高ATF3水平。实际上，许多旧癌症药物都是通过故意破坏损伤DNA，来促进癌细胞死亡。现在确定了ATF3与DNA修复有关联，这种协同作用有可能可以解释化疗起作用的其他途径。严春宏说，还需要另外的研究来寻找没有化疗或其他应激源许多已知的副作用，而更具靶向性的ATF3激活子。

尽管已知ATF3是一个压力反应蛋白，关于它的反应机制很大程度上仍然是个谜。严春宏说：“我们真的不太了解这种蛋白。”十年前，他的研究小组发现ATF3直接调控了肿瘤抑制蛋白p53。

“下一步是探讨我们如何能够生成更多的ATF3？”尽管尚未开展临床研究，在他的实验室中严春宏已测量了癌症患者组织中的ATF3水平，发现ATF3水平低和/或ATF3基因自身存在突变。严春宏说，有一天测量ATF3水平或许可以帮助预测出水具有最高的癌症风险。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

The stress-responsive gene ATF3 regulates the histone acetyltransferase Tip60

Tat-interactive protein 60 (Tip60) is a MYST histone acetyltransferase that catalyses acetylation of the major DNA damage kinase Ataxia telangiectasia mutated (ATM), thereby triggering cellular signalling required for the maintenance of genomic stability on genotoxic insults. The Tip60 activity is modulated by post-translational modifications that alter its stability and its interactions with substrates. Here we report that activating transcription factor 3 (ATF3), a common stress mediator and a p53 activator, is a regulator of Tip60. ATF3 directly binds Tip60 at a region adjacent to the catalytic domain to promote the protein acetyltransferase activity. Moreover, the ATF3–Tip60 interaction increases the Tip60 stability by promoting USP7-mediated deubiquitination of Tip60. Consequently, knockdown of ATF3 expression leads to decreased Tip60 expression and suppression of ATM signalling as evidenced by accumulated DNA lesions and increased cell sensitivity to irradiation. Our findings thus reveal a previously unknown function of a common stress mediator in regulating Tip60 function.