PNAS：全新阐述自由基致衰老理论

　　

生物通报道  当Buck研究所Campisi实验室的科学家们，在培育生成过量自由基、损害皮肤线粒体的小鼠时，本期望看到小鼠生命过程中衰老加速——进一步的证实自由基衰老理论。然而，他们却在年轻小鼠中看到了惊人的利益：由于增进了表皮分化和上皮化，加速了伤口愈合。这一研究发布在8月3日的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

资深科学家、Buck研究所教授Judith Campisi博士说，该研究阐明了有关自由基作为衰老过程的推动者，当前一些明显差异性的结果。自由基，化学上也称为“游离基”，是指化合物的分子在光热等外界条件下，共价键发生均裂而形成的具有不成对电子的原子或基团。其被视作是机体正常代谢产生的一种副产物，诸如烟草烟雾或其他毒素等一些外部因素也可以导入自由基。自由基可通过改变化学结构来损伤细胞、蛋白质和DNA。Campisi说，众所周知过量的自由基可造成细胞损伤导致衰老，但在某些小鼠模型和人类研究中用抗氧化剂来降低自由基却不总是能够赋予预期的利益（延伸阅读：Cell探讨自由基的“善恶”两面效应 ）。

Campisi说：“这项研究表明，当我们探讨与衰老过程相关的机制时有必要观测整个生命周期。尽管自由基生成增加在年轻动物中显示出了利益，随着时间的推移小鼠却为此付出了代价。”Campisi说，过量自由基造成的线粒体损伤使得一些皮肤细胞进入衰老状态——它们停止分裂并开始累积。Campisi说，随着时间的推移表皮干细胞可获得的能量被耗尽——干细胞变得稀少，小鼠显示出一些预期的衰老迹象、纤薄的表皮及伤口愈合不良。“在这种情况下，我们发现了意外的多向性效应，一些在我们年轻时让我们受益的机制，可随着我们年龄的增长引起一些问题。”

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Campisi说，研究中所采用的小鼠真实地模拟出了随着时间的推移出现在人类皮肤中的压力。“小鼠在夜间活动，覆盖着毛发；在它们的生活中以及在正常的实验室条件下，它们不会经历在人类中发生的、由阳光诱导的皮肤损伤。在这里我们培育出了以一种与人类相似的方式做出反应的小鼠。”

除了衰老引起的并发症，Campisi实验室博士后研究人员Michael Velarde说，在年轻小鼠中自由基增加导致的线粒体应激还迫使这些皮肤细胞以比正常更快的速度分化，随着时间的推移进一步耗尽了用于更新皮肤的干细胞池。“这不是一个简单的过程。有可能自然利用了自由基来改善皮肤健康，由于要到生命后期，过了生育年龄之后才会对生物体造成危害，因此没有必要进化出一些途径来改变这一机制。”

Campisi说，这项研究有可能具有一个现实意义：服用大剂量的抗氧化剂可能会对皮肤造成有害效应。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文索引：

Pleiotropic age-dependent effects of mitochondrial dysfunction on epidermal stem cells

Tissue homeostasis declines with age partly because stem/progenitor cells fail to self-renew or differentiate. Because mitochondrial damage can accelerate aging, we tested the hypothesis that mitochondrial dysfunction impairs stem cell renewal or function. We developed a mouse model, Tg(KRT14-cre/Esr1)20Efu/J × Sod2tm1Smel, that generates mitochondrial oxidative stress in keratin 14-expressing epidermal stem/progenitor cells in a temporally controlled manner owing to deletion of Sod2, a nuclear gene that encodes the mitochondrial antioxidant enzyme superoxide dismutase 2 (Sod2). Epidermal Sod2 loss induced cellular senescence, which irreversibly arrested proliferation in a fraction of keratinocytes. Surprisingly, in young mice, Sod2 deficiency accelerated wound closure, increasing epidermal differentiation and reepithelialization, despite the reduced proliferation. In contrast, at older ages, Sod2 deficiency delayed wound closure and reduced epidermal thickness, accompanied by epidermal stem cell exhaustion. In young mice, Sod2 deficiency accelerated epidermal thinning in response to the tumor promoter 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate, phenocopying the reduced regeneration of older Sod2-deficient skin. Our results show a surprising beneficial effect of mitochondrial dysfunction at young ages, provide a potential mechanism for the decline in epidermal regeneration at older ages, and identify a previously unidentified age-dependent role for mitochondria in skin quality and wound closure.