宋红军、明国丽夫妇Cell Stem Cell发表干细胞研究新成果

　　

生物通报道  来自约翰霍普金斯的科学家们报告称，他们结合单细胞RNA测序和自身开发出的生物信息学流程Waterfall，揭示出了成体神经发生的分子级联反应。这项重要的研究发布在8月20日的《细胞干细胞》（Cell Stem Cell）杂志上。

领导这一研究的是约翰霍普金斯大学医学院细胞工程学研究所的神经病学及神经科学教授宋红军（Hongjun Song）。他的夫人明国丽（Guo-Li Ming）是这篇论文的合著作者之一。宋红军和明国丽是一对神仙眷侣，他们早在北京大学读书的时候就已经相恋了，现在在事业上两人又相辅相成，共同在神经科学研究领域取得了一个又一个的成就，联合署名发表在Cell、PNAS、Nat Neurosci等国际权威学术期刊上的研究论文目前已有70余篇（延伸阅读：宋红军、明国丽夫妇Nature子刊表观遗传学重要发现 ）。

神经干细胞是神经系统中的一类具有自我更新能力，能够分化产生神经组织中不同细胞类型的细胞。神经干细胞通过增殖与分化产生新神经元的过程被称为神经发生。成体神经发生主要在侧脑室室管膜吸取（SVZ）和海马齿状回亚粒区（SGZ）。

大量研究表明，哺乳动物中的成体神经发生贯穿整个生命过程，对于神经系统的发育、神经组织稳态的维持和损伤的修复起着重要的作用。在衰老、长期压力刺激或者神经系统病变的过程中，神经干细胞的增殖和自我更新水平下降，神经发生受阻，加速了认知功能的受损。成体神经发生已成为当今神经科学领域中的重要研究方向之一。然而由于成体神经干细胞数量稀少，以及它们周围环境的复杂性，对成体神经细胞行为进行系统的分子分析仍是一个巨大的挑战。

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单细胞RNA测序(single-cell RNA-sequencing, SCRS)是分析单个细胞或微量RNA中基因组表达的一个强有力的技术。与微阵列技术相比, SCRS能检测出更多的转录组, 灵敏度更高; 既能分析同一基因的多个转录本及其对应的蛋白类型, 也能检测已知基因中新的剪接点; 还具有准确度高、噪音低等优点。近年来研究人员开始利用这一技术来克服研究中起始样本量少的瓶颈。

在这篇文章中，研究人员采用单细胞RNA测序获得了成体海马静息神经干细胞(qNSCs)和它们的直接后代细胞丰富的单细胞转录组资源。他们进而开发出了一种叫做Waterfall的生物信息学流程，沿着重新建立的连续的发育轨迹统计量化单细胞基因表达。由此揭示出了成体qNSCs的一些分子特征：其具有积极的微环境信号整合能力，但其蛋白质翻译能力较低。分析结果进一步描绘出了qNSC激活及启动神经发生潜在的分子级联反应，比如外部信号传导能力下降及翻译能力提高，预处理的翻译机器，转录因子的调控开关，代谢及能量来源。

新研究揭示出了成体神经发生潜在的分子级联反应，并演示了如何利用Waterfall来对各种连续的生物学过程进行单细胞组学分析。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Single-Cell RNA-Seq with Waterfall Reveals Molecular Cascades underlying Adult Neurogenesis

Somatic stem cells contribute to tissue ontogenesis, homeostasis, and regeneration through sequential processes. Systematic molecular analysis of stem cell behavior is challenging because classic approaches cannot resolve cellular heterogeneity or capture developmental dynamics. Here we provide a comprehensive resource of single-cell transcriptomes of adult hippocampal quiescent neural stem cells (qNSCs) and their immediate progeny. We further developed Waterfall, a bioinformatic pipeline, to statistically quantify singe-cell gene expression along a de novo reconstructed continuous developmental trajectory. Our study reveals molecular signatures of adult qNSCs, characterized by active niche signaling integration and low protein translation capacity. Our analyses further delineate molecular cascades underlying qNSC activation and neurogenesis initiation, exemplified by decreased extrinsic signaling capacity, primed translational machinery, and regulatory switches in transcription factors, metabolism, and energy sources. Our study reveals the molecular continuum underlying adult neurogenesis and illustrates how Waterfall can be used for single-cell omics analyses of various continuous biological processes.