耐抗生素细菌背后的惊人机制

最近，美国斯克里普斯研究所的科学家们发现，一种重要的人类病原体——金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），可通过“开启”表达一组以前未知的基因，对新型抗生素arylomycin发展出耐药性。这些研究结果在本周的《mBio》杂志上发表。

　　

生物通报道：每年，有更多的细菌菌株对我们用以治疗致命性感染的抗生素，发展出了耐药性。美国斯克里普斯研究所（TSRI）的科学家们，一直都在努力开发新型抗生素，包括arylomycin，但是试验表明，细菌也有可能对arylomycin产生耐药性。延伸阅读：细菌如何进化出抗生素耐药性？。

现在，TSRI的科学家们发现，一种重要的人类病原体——金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus），可通过“开启”表达一组以前未知的基因，对这种药物发展出耐药性。这些研究结果在本周的《mBio》杂志上发表。

这项研究的通讯作者、TSRI的Floyd Romesberg教授表示：“这就解释了为什么抗生素耐药率在一些细菌中较高，而在一些细菌中则较低。耐药性取决于这一组以前未知的基因，它们可能有助于细菌对arylomycins产生耐药性。”

不那么重要的蛋白质
Arylomycin抗生素，通过抑制一种称为I型信号肽酶（SPase）的蛋白，阻止细菌的生长，长久以来被认为是菌体正常代谢生长“必不可少”的蛋白，因为科学家认为，细菌没有它就不能存活。

SPase的作用是，当蛋白质从细胞内到达外部，以完成其功能（诸如获取养分）时，剪掉蛋白质的肽序列。没有这种信号肽的裂解，这些关键蛋白就不能到达细胞外，而是积聚在膜里，并且细菌死亡。

至少，科学家们一直这样认为，直到TSRI的Romesberg实验室研究表明，即使当arylomycin靶定并抑制SPase的时候，仍有一些细菌存活。让研究人员吃惊的是，他们发现，当他们完全删除编码SPase的基因后，金黄色葡萄球菌仍然能够生存。

Romesberg说：“我们不相信。没有人会认为SPase是不必要的。如果你把车轮从一辆车上拿下来，它就不会跑起来了。”
他们下一步想了解，没有SPase，金黄色葡萄球菌是如何生存的。本文第一作者、TSRI 研究助理Arryn Craney认为：“肯定有一个答案。”

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解开耐药性的秘密
利用DNA测序技术，研究人员发现了一组基因，它们共同作用，可以替代SPase的作用。

他们发现，当缺乏SPase时，一种名为AyrR的蛋白，可打开这些基因，产生称为AyrA和AyrBC的蛋白质，也可切割肽的信号肽序列。科学家们相信，这种方法可能已经进化到，在蛋白分泌水平高并且SPase不能独自起作用的时候，不时地帮助细菌。

Craney说：“我们想当然的认为，我们知道蛋白质分泌的所有步骤。现在，我们已经找到一种方法来绕过SPase。”

Romesberg指出，该研究的下一步是，找出AyrA和AyrBC编码基因起初是如何被开启的。他说：“转运蛋白通过一个细胞，对于人类细胞也很重要。所有的生命形式都必须分泌蛋白质，所以，发现蛋白质分泌中的这个新步骤，具有重要的意义。”

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
An Alternative Terminal Step of the General Secretory Pathway in Staphylococcus aureus
ABSTRACT
Type I signal peptidase (SPase) is essential for viability in wild-type bacteria because the terminal step of the bacterial general secretory pathway requires its proteolytic activity to release proteins from their membrane-bound N-terminal leader sequences after translocation across the cytoplasmic membrane. Here, we identify the Staphylococcus aureus operon ayrRABC (SA0337 to SA0340) and show that once released from repression by AyrR, the protein products AyrABC together confer resistance to the SPase inhibitor arylomycin M131 by providing an alternate and novel method of releasing translocated proteins. Thus, the derepression of ayrRABC allows cells to bypass the essentiality of SPase. We demonstrate that AyrABC functionally complements SPase by mediating the processing of the normally secreted proteins, albeit in some cases with reduced efficiency and either without cleavage or via cleavage at a site N-terminal to the canonical SPase cleavage site. Thus, ayrRABC encodes a secretion stress-inducible alternate terminal step of the general secretory pathway.