两篇权威期刊论文改变糖尿病研究

最近，美国佛罗里达州立大学（FSU）接连发表的两项研究，正在改变着研究人员如何看待糖尿病研究，以及用于治疗这种疾病的药物。相关研究结果发表在八月十七日的《PNAS》杂志和七月份的《德国应用化学》。

　　

生物通报道：最近，美国佛罗里达州立大学（FSU）的一项新研究，正在改变着研究人员如何看待糖尿病研究，以及用于治疗这种疾病的药物。相关研究结果发表在八月十七日的《PNAS》杂志。

在这项研究中，佛罗里达州立大学化学副教授Brian Miller和博士后研究人员Carl Whittington报道称，参与机体对葡萄糖反应的一种关键酶，本质上可以被一种从未见过的全新机制破坏。这一发现转变了目前人们对于“这种酶如何参与某些疾病（包括高胰岛素血症和糖尿病）”的认识。延伸阅读：顶尖杂志深入解析糖尿病并发症。

Miller说：“原则上，我们的研究结果可能为治疗葡萄糖稳态疾病（如糖尿病），开辟了一种新的方法。”

这种酶被称作葡萄糖激酶，可作为人体主要的葡萄糖传感器，它传递胰腺和肝脏中的信号，告诉身体其他部位摄取并处理葡萄糖。当这种酶的功能受损时，一个人经常就会患上糖尿病，或其他与葡萄糖相关的疾病。

由于其在细胞中的作用，葡萄糖激酶一直备受制药公司的关注，作为一种潜在的治疗目标。十多年前，研究人员就发现了激活这种酶的药物，为2型糖尿病的治疗提供了希望。

然而，主要焦点在于，这种酶被激活的途径是唯一的。然而，Miller和Whittington的研究发现，实际上还存在另一种激活途径。

这项工作表明，这种新的激活机制，在这种酶的临床表征疾病形态中，是可操作的。葡萄糖激酶的激活，是导致高胰岛素血症的一个已知原因，这种疾病的特征是，胰岛素过度分泌，甚至在缺乏葡萄糖的情况下，往往导致胰岛素抵抗。

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Whittington说：“葡萄糖激酶相关的高胰岛素血症，其严重程度的差异，取决于这种酶的激活水平。我们这项研究是很重要的，因为它进一步阐释了‘这种酶的功能特性如何可以体现在疾病中’。”

除了直接的医学意义，这项新的研究也改变了称为变构效应（allostery）的生化基本原理。变构效应是细胞中的蛋白质功能被控制和调节的一种方式。此前，科学家认为，葡萄糖激酶的变构调节，取决于严格的生物分子结构转变。但是，这项新的研究表明，这种酶的调节不仅依赖于它的结构，而且还依赖于它固有的灵活性，以及这种酶在不同时间段内是如何运动的。

与俄亥俄州立大学的Rafael Brüschweiler教授合作，FSU研究人员利用一种被称为核磁共振（NMR）的方法，详细地探讨了葡萄糖激酶的功能动力学。本研究是基于上个月Miller和Brüschweiler在《Angewandte Chemie International Edition》发表的另一项研究，该研究量化了葡糖激酶的正常形式和疾病变体形式的结构动力学。

Brüschweiler说：“我们可以看到，这种酶的哪一部分以什么速度移动，从而直接干扰催化过程，使这种酶对葡萄糖水平的变化产生了复杂反应，葡萄糖水平对于人体的正常功能，是至关重要的。”

这一发现将激励Miller和Brüschweiler研究团队，开展进一步的研究，来充分理解这个新的激活过程。它也可能使制药领域对葡萄糖激酶产生新的兴趣。

据美国糖尿病协会称，在美国有2910万人患有糖尿病，预计病例数目还将会上升。激活葡萄糖激酶的糖尿病药物，已经产生了一些并发症。因此，一些公司已经开始寻找其他的治疗方法，这些新的结果，可能有助于这个过程。

（生物通：王英）

生物通推荐原文：
Dual allosteric activation mechanisms in monomeric human glucokinase, www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1506664112

Kinetic Cooperativity in Human Pancreatic Glucokinase Originates from Millisecond Dynamics of the Small Domain. Article first published online: 26 MAY 2015. DOI: 10.1002/anie.201501204