清华施一公院士Nature发布突破性成果

　　

生物通报道  来自清华大学生命科学学院、剑桥生物医学院的研究人员报告称，他们采用单颗粒冷冻电子显微镜首次获得了完整人类γ-分泌酶（γ-secretase）的原子结构,研究结果发布在8月17日的《自然》（Nature）杂志上。

清华大学的施一公（Yigong Shi）教授，剑桥生物医学院的Sjors H. W. Scheres及白晓晨（Xiao-chen Bai）博士是这篇论文的共同通讯作者。施一公研究组主要致力于运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究、重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究、胞内生物大分子机器的结构与功能研究。回国后施一公在Nature等国际顶级期刊上发表了多篇论文，同时他也搭建起了以清华大学为中心的人才引入桥梁。2013年当选为中科院院士。

阿尔茨海默症患者表现为认知和记忆能力受损，大脑功能逐渐丧失直至死亡。我国目前大约有500万阿尔茨海默症患者，占世界发病总数的四分之一。导致阿尔茨海默氏症的重要病原之一是β- 淀粉样蛋白斑（Aβ）在患者大脑中积累。

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近年来由于与阿尔茨海默氏症发病密切相关γ-分泌酶受到广泛的关注。γ-分泌酶相当于人体的“垃圾粉碎机”，主要作用是切割细胞膜上的一些废物蛋白，把它们分解成小的片段，让人体再吸收、利用。γ-分泌酶由四个亚基构成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。其中起重要作用的是PS1活性亚基。当它发生异常时，γ-分泌酶在切割蛋白时就会产生过量的Aβ42肽段。这些堆积在一起的Aβ42肽段，会形成淀粉样的沉淀，引起脑细胞凋亡，让人失去记忆。

施一公教授近十年的研究重心逐渐转移到揭示阿尔兹海默症的发病机理，其中一个主要环节是解析γ-分泌酶的结构。他领导的研究组近年来在该领域取得一系列重要突破，多篇研究论文发表在Nature、PNAS杂志上（延伸阅读：清华施一公院士PNAS发表老年痴呆研究新成果 ）。

在这篇Nature文章中，研究人员报告称他们采用单颗粒冷冻电子显微镜获得了分辨率为3.4埃（Å）的人类γ-分泌酶原子结构,由此可以显影γ-分泌酶所有4个组成元件的原子结构，确定γ-分泌酶组装背后特异的互作。研究人员通过对101个阿尔茨海默氏症相关错义突变进行分析，发现它们主要影响了PS1上的两个热点区域中的35个氨基酸，这两个热点区域分别为跨膜区TM2-5以及TM6-9。他们对于其中一些突变体进行了生化性质的研究，发现这些突变会影响γ-分泌酶对于底物APP的酶切活性，然而对切割活性的影响却有所不同，因此对于已有的阿尔兹海默症的发病机理提出了一些新的探讨。

新研究为更深入地了解γ-分泌酶的功能机制奠定了分子基础，对于开发出预防及治疗阿尔茨海默氏症的新型γ-分泌酶抑制剂具有重要的意义。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

An atomic structure of human γ-secretase

Dysfunction of the intramembrane protease γ-secretase is thought to cause Alzheimer’s disease, with most mutations derived from Alzheimer’s disease mapping to the catalytic subunit presenilin 1 (PS1). Here we report an atomic structure of human γ-secretase at 3.4 Å resolution, determined by single-particle cryo-electron microscopy. Mutations derived from Alzheimer’s disease affect residues at two hotspots in PS1, each located at the centre of a distinct four transmembrane segment (TM) bundle……

作者简介：

施一公

河南郑州人，世界著名的结构生物学家，美国双院外籍院士，中国科学院院士。曾是美国普林斯顿大学分子生物学系建系以来最年轻的终身教授和讲席教授。

2008年2月至今，受聘清华大学教授；2009年9月28日起，任清华大学生命科学学院院长。获2010年赛克勒国际生物物理学奖。2013年4月当选美国艺术与科学院外籍院士、美国科学院外籍院士。2013年12月19日，施一公当选中国科学院院士。2014年4月2日，施一公获爱明诺夫奖，成为获此奖项的第一位中国人。该奖为国际知名奖项，由瑞典国王亲自颁发。

主要科研领域与方向：
主要运用结构生物学和生物化学的手段研究肿瘤发生和细胞凋亡的分子机制，集中于肿瘤抑制因子和细胞凋亡调节蛋白的结构和功能研究与重大疾病相关膜蛋白的结构与功能的研究