中国医学科学院Nature子刊阐明癌症与糖尿病关联

　　

生物通报道  来自中国医学科学院的研究人员证实，TRB3通过与p62互作，阻碍自噬/蛋白酶体降解，介导了代谢因子胰岛素/胰岛素样生长因子（IGF）诱导的肿瘤发生与发展。这一重要的研究发现发布在8月13日的《自然通讯》（Nature Communications）杂志上。

论文的通讯作者是中国医学科学院的****胡卓伟（Zhuo-Wei Hu）教授。其主要研究领域包括免疫生物学和免疫药理、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和分子药理、受体和信号传导通道的调节机制。

癌症与2型糖尿病(T2D)是严重影响全球健康的两大慢性疾病。一些临床和流行病学研究发现肥胖或2型糖尿病患者许多类型的癌症风险增加（延伸阅读：Cell阐明肥胖与糖尿病、癌症的关联 ）。此外，有许多的研究表明一些用于治疗2型糖尿病的药物，根据它们对高胰岛素血症及高血糖症发挥的是增强或抑制效应，可对应增加或降低癌症的风险。事实上，癌症和2型糖尿病共享许多代谢风险因子，其中高胰岛素/IGF、高血糖、葡萄糖剥夺、缺氧和炎症因子被认为有可能是这两种疾病之间的生物学关联因素，但目前对于其潜在的机制还远未认识清楚。

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最近，胡卓伟教授研究小组发现压力和代谢传感器TRB3（pseudokinase Tribbles homolog 3）通过与信号分子SMAD3互作促进了TGF-β介导的癌症及迁移。这一研究发现与以往的研究报道TRB3表达与乳腺癌和大肠癌生存预后不良相关联的结果一致。鉴于TRB3可以感知多种代谢和应激信号，提高TRB3表达可导致胰岛素耐受。在这篇新文章中，研究人员调查了TRB3是否介导了这些代谢因子的促癌作用及相关机制。

研究人员报告称，他们发现了从前未知的一个TRB3促癌机制：TRB3介导了自噬和蛋白酶体降解系统之间的相互对抗，是胰岛素/IGF和肿瘤发生发展之间的一个关联环节。他们发现几种人类癌症均表达高水平的TRB3及磷酸化的胰岛素受体底物-1(IRS-1)——这与患者的预后呈负相关。耗尽RB3可以抵抗胰岛素/IGF的促癌作用，抑制小鼠中肿瘤发生、生长和转移。

进一步的机制研究揭示，TRB3与自噬受体p62互作，阻碍了p62结合LC3和泛素化底物，导致p62沉积，抑制了自噬/蛋白酶体降解。几种促肿瘤因子在癌细胞中累积支持了肿瘤代谢、增殖、侵袭和转移。阻断TRB3/p62之间的互作可生成有力的抗癌效应，对抗肿瘤生长和转移。

新研究为将靶向TRB3/p62互作当做对抗癌症，尤其是糖尿病癌症患者的一种治疗策略提供了概念证明。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

TRB3 links insulin/IGF to tumour promotion by interacting with p62 and impeding autophagic/proteasomal degradations

High insulin/IGF is a biologic link between diabetes and cancers, but the underlying molecular mechanism remains unclear. Here we report a previously unrecognized tumour-promoting mechanism for stress protein TRB3, which mediates a reciprocal antagonism between autophagic and proteasomal degradation systems and connects insulin/IGF to malignant promotion……

作者简介：

胡卓伟 

中国医学科学院&北京协和医学院药物研究所研究员、博士生导师、北京协和医学院特聘教授、国家人事部"高层次留学人才回国资助人员"，教育部"****特聘教授"。
 
主要业绩
历年来屡次承担国家自然科学基金、973重大基础研究专项基金、科技部社会公益项目专项基金、十一五和十二五国家科技重大专项（重大新药创制）等研究项目。在J Clin Invest、Circulation、Hepatology、Cancer Res、Autophagy、Mol. Endocrol、J Cell Science、Int J Cancer、J Immunol、Cardiovascular Res、Hypertension、J Biol Chem、Am J Pathol、Mol Pharmacol、PloS One、Am J Physiol和J Exper Therap Pharmacol 等以及中国有关专业杂志发表论文及综述近70篇,影响因子总和超过300，被国内外杂志和专著引用1500余次；主编和参编大量英文专著和教科书。作为接受了长期正规临床医学、药物学和现代生物学训练、具有药物基础研究和新药开发实际工作经验的高级医药科学家，曾先后参与在美国硅谷、中国北京中关村和浙江杭州和绍兴高新开发区创办高科技生物制药公司，从事抗病毒、抗肿瘤、抗心血管病、抗炎和抗组织纤维化药物的研发工作。近年来围绕课题组发现的新药靶申请国内、外发明专利十余项，同时吸引海内外投资不断推动课题组原创药物走向临床及市场。
 
研究方向
目前课题组隶属于“天然药物活性物质与功能”国家重点实验室，主要研究领域包括免疫生物学和免疫药理、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和分子药理、受体和信号传导通道的调节机制。