Nature：乳腺癌的细胞起源

最近在《Nature》杂志发表的一项研究中，来自比利时与澳大利亚的研究人员，发现了PIK3CA基因诱导的乳腺肿瘤的细胞起源，并表明，起源的肿瘤细胞，控制着肿瘤的异质性，并且与不同的乳腺肿瘤类型及临床预后相关。

　　

生物通报道：肿瘤生物学的一个关键问题是，了解控制肿瘤异质性的机制，并确定肿瘤异质性在何种程度上会影响临床结果。

最近在《Nature》杂志发表的一项研究中，比利时布鲁塞尔大学Cédric Blanpain教授带领的研究小组，与澳大利亚的Wayne Phillips和比利时Bordet研究所的Christos Sotiriou合作，发现了PIK3CA基因诱导的乳腺肿瘤的细胞起源，并表明，起源的肿瘤细胞，控制着肿瘤的异质性，并且与不同的乳腺肿瘤类型及临床预后相关。延伸阅读：NEJM：哪些女性乳腺癌风险更高？。

乳腺癌是女性最常见的癌症。人类乳腺癌根据其组织学和分子特征可以分为不同的亚型，包括管腔肿瘤、ERBB2肿瘤和基底细胞样肿瘤。PIK3CA基因和p53是人类乳腺癌中两个最常见的突变基因，与不同分子亚型相关。

在这项新的研究中，Alexandra Van Keymeulen和他的同事们，使用最先进的小鼠遗传模型，来确定PIK3CA和p53诱导的乳腺肿瘤的细胞起源。他们发现这取决于起源细胞，PIK3CA和p53基因突变可引起类型非常不同的肿瘤。管腔细胞通常会导致更具攻击性的肿瘤。论文的第一作者Alexandra Van Keymeulen评论说：“我们惊喜的发现，基底细胞中的致癌基因Pik3ca，可诱导管腔肿瘤的形成，而其在管腔细胞中的表达，则会导致异质性和更具侵袭性的肿瘤，包括基底细胞样肿瘤。”

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通过分析肿瘤形成之前早期步骤，Alexandra Van Keymeulen和他的同事发现，致癌基因Pik3ca的表达，可激活成人干细胞中的一个多向分化程序，类似于一个不成熟的胚胎状态。根据致癌基因PIK3CA的表达，经历命运转变的细胞分子特性，显示出这些新形成细胞的深远的、癌基因诱导的重编程，并且确定了基因表达特征、不同细胞命运开关的特性，在乳腺癌患者中这能够预测起源的癌细胞、肿瘤类型和临床结果。本论文资深作者Cédric Blanpain评论说：“这些新的研究结果，不仅证明了起源癌细胞对于乳腺肿瘤异质性控制的重要性，而且同时也表明，在肿瘤发生早期阶段发现的基因表达特征，可以预测最终将发展成为乳腺癌的肿瘤类型。”

总之，这项新的研究确定了Pik3ca基因诱导的肿瘤的细胞起源，并表明致癌Pik3ca基因可激活一种多能性遗传程序，从而在最早的阶段，未来的瘤内异质性打好了基础。

（生物通：王英）

生物通推荐原文摘要：
Reactivation of multipotency by oncogenic PIK3CA induces breast tumour heterogeneity
Abstract: Breast cancer is the most frequent cancer in women and consists of heterogeneous types of tumours that are classified into different histological and molecular subtypes. PIK3CA and P53 (also known as TP53) are the two most frequently mutated genes and are associated with different types of human breast cancers. The cellular origin and the mechanisms leading to PIK3CA-induced tumour heterogeneity remain unknown. Here we used a genetic approach in mice to define the cellular origin of Pik3ca-derived tumours and the impact of mutations in this gene on tumour heterogeneity. Surprisingly, oncogenic Pik3caH1047R mutant expression at physiological levels in basal cells using keratin (K)5-CreERT2 mice induced the formation of luminal oestrogen receptor (ER)-positive/progesterone receptor (PR)-positive tumours, while its expression in luminal cells using K8-CReERT2 mice gave rise to luminal ER+PR+ tumours or basal-like ER−PR− tumours. Concomitant deletion of p53 and expression of Pik3caH1047R accelerated tumour development and induced more aggressive mammary tumours. Interestingly, expression of Pik3caH1047R in unipotent basal cells gave rise to luminal-like cells, while its expression in unipotent luminal cells gave rise to basal-like cells before progressing into invasive tumours. Transcriptional profiling of cells that underwent cell fate transition upon Pik3caH1047R expression in unipotent progenitors demonstrated a profound oncogene-induced reprogramming of these newly formed cells and identified gene signatures characteristic of the different cell fate switches that occur upon Pik3caH1047R expression in basal and luminal cells, which correlated with the cell of origin, tumour type and different clinical outcomes. Altogether our study identifies the cellular origin of Pik3ca-induced tumours and reveals that oncogenic Pik3caH1047R activates a multipotent genetic program in normally lineage-restricted populations at the early stage of tumour initiation, setting the stage for future intratumoural heterogeneity. These results have important implications for our understanding of the mechanisms controlling tumour heterogeneity and the development of new strategies to block PIK3CA breast cancer initiation.